Organlarımızın çip üzerinde benzerleri yaratılıyor

Olayın özü herhangi bir silikon (çip) yonganınkinden farklı değil: ışık aracılığıyla oluşturulan karmaşık biçimler asitle maden üzerine oyuluyor. Ne var ki, amaç, bilgisayara yerleştirilecek bir mikroişlemci değil!

Bu yapı birbirlerine minik kanallarla bağlı karaciğer, akciğer, yağ hücreleri gibi çeşitli insan hücreleriyle dolu minik bölümlerden oluşuyor. Kanallara pompalanan besleyici sıvı, tıpkı kanın bedende bir organdan ötekine akışı gibi, kanaldan kanala akıyor.

Cornell Üniversitesi’nden Michael Shuler tarafından geliştirilen bu yonga tıpta devrim yaratacak ve dünya çapında farklı araştırma ekiplerinin üzerinde çalıştıkları bir girişimin ilk adımı olabilir. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü’nden Linda Griffith, "Amacımız insan bedenini birbirleriyle ilintili dokulardan oluşan üç boyutlu, canlı bir yonga üzerinde yapılandırmak," diyor.

Hastalıklar incelenecek

Bu girişim kapsamında, duygusal varlıklardan çok, hastalıkların incelenmesine ve ilaçların denenmesine olanak tanıyacak beyinsiz minik bedenlerin üretilmesi hedefleniyor.

Söz gelimi, bu bedenlere bir virüs bulaştırılıp üzerinde birtakım sağaltım yöntemleri denenebilir; bunların dejeneratif bir hastalık yaratmaları sağlanabilir, ya da değişinime uğratılmış genler verilip nasıl bir etki yarattığı gözlenebilir.

Bunlar bedeni zararlı maddelerin ya da biyolojik silahların saldırılarına karşı koruyan gözcü işlevini de görebilirler. Birkaç yıla kalmadan dünya üzerindeki laboratuvarlar bu "zombi" yongalarla dolup taşabilir.

Shuler büyük bir hedefle işe koyuldu. O sırada ilaç metabolizmalarıyla ilgili bilgisayar modellerini geliştirmeye çalışıyordu. Gelgelelim, günümüzde en iyi model bile insan bedeninde bir hapın ardından olup bitenleri yansıtmaktan yoksun oldukları gibi, pek gerçekçi de değillerdi.

Yongalı laboratuvar

Hücreler oldukça büyük miktarlarda sıvıya batırıldığından, ilacın ayrışması sonucunda ortaya çıkan ürünlerin yarattığı toksik etkiler de seyreltilmiş oluyordu. Bu nedenle, Shuler ve meslektaşı Greg Baxter mikro ölçülere bağlı kalmayı yeğlediler.

Mikroakışkanlar ve "yongalı laboratuvar" teknolojisinden yola çıkan araştırmacılar aynı modeli silikon bir yongaya yeniden uyarladılar. Zamanla bölümlerin farklı organları temsil ettiği, ancak her birinde ilaç güvenliğinin denenmesi açısından en önemli organ olan karaciğere kesinlikle yer verildiği, çok sayıda ilkörnek oluşturdular.

Bir ilaç verildiğinde bunun kana karışmasının ardından ilk gittiği yer karaciğer olur. Karaciğere varır varmaz da bu organ ondan kurtulmaya çalışır.

Karaciğerin salgıladığı enzimler ilacı kolaylıkla dışarıya salınabilen biçimlere dönüştürürler ve metabolizma sonucu ilacın dönüştüğü bu "metabolitler" özgün ilaçtan çok daha farklı etkiler yaratabilirler. İlacın kendisi toksik bir etki yaratırken metabolitleri zararsız olabilir, ya da tam tersi söz konusu olabilir.

Rahim kanseri hücreleri

Shuler ürettiği yonganın ilaç denemesinde yararlı olduğunu ortaya koymak amacıyla bunlardan birine naftalin uyguladı. Naftalin tek başına zehirli bir etki yaratmamakla birlikte, karaciğerdeki enzimlerin etkisiyle oluşan kimi metabolitleri akciğer hücrelerinde ölümcül bir etki yaratabilirdi.

Ancak bu metabolitlerin bir bölümü yağ hücreleri tarafından emildiğinden akciğerlere ulaşan miktarda bir düşüş meydana gelmekteydi. Tüm bunlara yonga üzerinde tanık olundu; akciğer bölümündeki hücreler naftalinin dozu arttıkça ölmeye başlıyordu. Bu sonuçlardan yola çıkan Shuler ve Baxter aygıta ticari bir nitelik kazandırılması için Hurel adlı bir şirket kurdular.

Shuler bir süre önce kansere karşı kullanılan ilaç karışımlarının denenmesine yarayan yongalar da üretti. Örneğin, hayvanlar üzerindeki deneylerden çok daha işe yaradığını öne sürdüğü bu yongalardan bir tanesinde "sıradan" rahim kanseri hücreleriyle, kemoterapi ilaçlarından birine dirençli olan rahim kanseri hücreleri içeren bölümler bulunuyor.

İstenen sonuçlara ulaştılar

Öteki bölümler, kanser ilaçlarına en duyarlı doku olan kemik iliğinin yanı sıra, karaciğer ve yağ hücreleri de içeriyor. Bu yongalar üzerinde yüzlerce ilaç karışımı denenebiliyor.

Bu denemeler sonucunda elde edilen verilerden ilaç bileşimlerinin kemik iliğine ve karaciğere zarar vermeden normal ve dirençli kanser hücrelerini yok edip etmedikleri anlaşılabiliyor. Shuler ve arkadaşları şimdiden ümit vaat eden birtakım sonuçlara ulaştıklarına dikkat çekiyorlar.

Burada asıl sorun, yongalar aracılığıyla elde edilen sonuçların erişkin insanlarda da geçerli olup olmadığı. Kimi araştırmacılar Shuler’in ateşle oynadığını, zira taze insan karaciğer hücrelerinin vericinin bedeninden çıkarılmasını izleyen birkaç gün içinde öldüklerini, dahası bu hücreleri elde etmenin son derece güç olduğunu öne sürüyorlar.

Başka araştırmacılar da var

Araştırmacı, yongalarında ucuz karaciğer hücrelerinden yararlanıyor ve bu hücreler değişime uğradıkları için canlı kalabiliyorlar. Bu da onların artık tam tamına insan bedenindeki hücreler gibi davranmadıkları anlamına geldiğinden, sorun yaratıyor.

Başka araştırma grupları yongayı insana uyarlamadan önce, çok daha gerçekçi "yongalı organlar" üretmeye çalışıyorlar.

Söz gelimi, Massachusetts Teknoloji Enstitüsü biyoloji mühendislerinden Salman Khetani ile danışmanı Sangeeta Bhatia taze insan karaciğer hücrelerinin bedenden hiç çıkmamış gibi davranmalarını sağlamanın bir yolunu buldular.

Öyle ki, bu yöntemle hücreler haftalar hatta aylar boyunca normal işlevlerini sürdürebiliyor. Bunun özünde asıl karaciğer hücreleriyle karaciğerin üçte birini oluşturan fibroblast gibi destek hücreleri arasındaki etkileşimin öykünülmesi yatıyor.

İletişimin yeniden oluşturulması

Destek hücreleri asıl karaciğer hücreleriyle birlikte bedenden soyutlanmakla birlikte, bu hücreler laboratuvar tabağına yerleştirildiğinde karaciğerin karmaşık yapısı yok olduğundan, hücreler arasındaki normal iletişim de sekteye uğruyor.

Khetani, insan karaciğer hücrelerinden oluşan halka biçimindeki minik "adacıkları" fibroblastlarla çevrelemenin görünürde sinyalleşmeyi onardığına tanık oldu. Hücreleri bu düzende yerleştirmek suretiyle, Khetani taze karaciğer hücrelerini altı haftayı aşkın bir süre boyunca canlı tutmayı başardı.

Bilinen toksinlerle yapılan deneyler bu adacıkların, geleneksel kültür hücrelere kıyasla, gerçek karaciğer hücrelerine çok daha benzer biçimlerde tepki verdiklerini ortaya koydu.

Bu girişimin amacı söz konusu adacıklardan binlercesinin plastik bir tabağa yerleştirilmek suretiyle aynı anda binlerce ilacın elekten geçirilmesi. Mevcut hücre tabanlı tüm deneylerin tersine, bu sistemin karaciğer hücrelerini yavaşça, ya da birkaç gün içinde öldüren ilaç ya da metabolitleri gözler önüne sermesi bekleniyor.

Yöntem farklılığı

Bu adacıklar, karaciğer hücrelerini bir bölmeye aktarmaktan çok daha güvenilir olsa da, bunlar yine de gerçek karaciğerden oldukça farklı bir davranış sergiliyorlar.

Karaciğerde hücreler kan akışıyla sürekli iteklenen karmaşık yapılar içinde gelişiyor ve bu mekanik uyarımın etkileri büyük bir önem taşıyor. Linda Griffith önderliğindeki bir başka MIT ekibi bu koşulların yeniden yaratılmasına çalışıyor.

Griffith önce silikon bir yonga içindeki mikro kanalları üç boyutlu olarak bir maden üzerine oyuyor. Kanal yüzeylerini hücre bağlayıcı bir proteinle kapladıktan sonra, buna bir fareden alınan karaciğer hücrelerini ekliyor.

Kanalların çevresine hücrelerin yeter düzeyde oksijen alabilecekleri, ancak akışın yarattığı mekanik etkilerden aşırı baskı altında kalmayacakları bir hızla besleyici bir sıvı pompalanıyor.

Griffith hücreleri belli bir düzene göre yerleştirmeye çalışmıyor. Uygun ortam sağlandığında asıl hücrelerle destekleyici hücrelerin kendi başlarına karaciğerdekine benzer bir düzen oluşturduklarına dikkat çekiyor.

Gerçek karaciğer gibi

Hücreler gerçek bir karaciğer gibi de davranıyorlar. Kendi sisteminde bir hafta boyunca gelişen hücrelerde temel karaciğer enzimlerini üreten genlerin etkinliğini insan bedenindeki özdeşleri ve çeşitli kültür sistemlerindeki genlerin etkinlikleriyle kıyaslayan Griffith, kendi sistemindeki düzeylerin bedeninkine daha yakın olduğunu gördü.

Griffith şimdi ilaçların denenmesi için çok sayıda "karaciğerden" oluşan yongalar üretiyor ve bu çalışmalarında fare hücreleri yerine insan hücrelerinden yararlanıyor.

Griffith’in karaciğerli yongasını kimyasal ya da biyolojik silahlar için bir algılayıcıya dönüştürülmesi amacıyla da maddi destek sağlanıyor. Griffith doku tabanlı bir algılayıcının tek üstünlüğünün hiç bilinmeyen virüs ya da bakterileri bile saptaması olduğuna dikkat çekiyor.

Yedek organ gereksinimi

Yedek organ üretme amacıyla doku mühendisliği işine girişen Griffith şimdi hedefinin değiştiğini, karaciğerli yonga türü aygıtlar sayesinde yedek organ gereksiniminde bir düşüş meydana geleceğini belirtiyor.

Söz gelimi, kendi geliştirdiği sistemin karaciğeri yavaş yavaş yok eden ve giderek yaygınlaşmasına karşın önüne geçilmesi çok güç bir virüs olan hepatit C’nin araştırılmasına katkıda bulunabileceğine inanıyor.

Tüm bu çalışmalar ne denli umut verici olsalar da, karaciğer eninde sonunda bedenin yalnızca bir organı. Başka araştırma grupları bedenin farklı bölümlerini yeniden oluşturmaya çalışıyorlar. Shuler meslektaşlarıyla birlikte mide ve bağırsaklarla ilgili bir sistem oluşturmaya çalışıyor.

Daha ucuza

Michigan Üniversitesi araştırmacılarından Shuichi Takayama’nın, insan bedeninin yeniden oluşturmaya çalıştığı bölümleri arasında dolaşım sistemi, farklı kök hücreleri besleyen kemik iliği ve karaciğer gibi bölümler yer alıyor.

Shuler’in yongasında karaciğer bölmesinin yalnızca sıvıya batırılmış karaciğer hücrelerinden oluştuğuna dikkat çeken Takayama, "Ne var ki, karaciğer hücreleri salt sıvıda gerçek anlamda karaciğer hücreleri gibi davranmazlar," diyor.

Takayama hücrelerin bir yandan sıvıyla, öte yandan havayla etkileştiği yongalar üretiyor. Hayvanlar üzerinde yapılan deneylere kıyasla, bu sistemin sağladığı yararlardan bir tanesi saydam yongaların araştırmacıların gerçek zamanda olup bitenleri gözlemlemelerine olanak tanımasından kaynaklanıyor.

Shuler gibi araştırmacıların mikrosıvısal aygıtlar oluşturmaya başlamalarının bir nedeni deneylerin daha hızlı ve daha ucuza yapılabilmesiydi.

Ancak Takayama bunların bedende çoğu hücrelerin mikrosıvı ortamlarında geliştiği koşulların yeniden oluşturulması açısından da son derece elverişli oldukları görüşünün giderek yaygınlık kazandığına parmak basıyor.

Eczacılıkta büyük atılımlar

Bir sonraki adımda daha iyi bir insanlı yonga üretilmesi amacıyla geliştirilmiş organ türlerinin biraraya getirilmesi hedefleniyor. Bu tür aygıtların yakın bir gelecekte Johnson&Johnson şirketi tarafından olası toksik ilaçların denenmesinde kullanılabileceği belirtiliyor.

İnsanlı yonga kavramından etkilenerek yaklaşık bir yıl önce Hurel ile ortak bir çalışmaya imza atan A.B.D doğu yakası ilaç geliştirme yöresel başkanlarından Subrahmanyam Vangala ve ekibi Hurel şirketinin ürettiği ilkörnekleri doğrudan insan karaciğerinden alınan hücrelerle daha da geliştirmeye çalışıyor.

Vangala insanlı yonga türü yeni yaklaşımların yeni ilaç üretimine gereksindiği ivmeyi kazandıracağına inanıyor. 2004 yılında piyasaya sürülen yeni ilaç oranı son 20 yılın en düşük düzeyine ulaştı.

Bu krizin başlıca nedenlerinden biri, biyolojide son yıllarda gerçekleştirilen akılalmaz gelişmelere karşın, araştırmacıların laboratuvarlarda umut vaat eden yeni ilaçların gerçekten de yararlı olup olmadıklarını kestirmeye yarayan güvenilir yöntemlerden bugün bile yoksun olmalarından kaynaklanıyor.

Bu durum eninde sonunda hiçbir işe yaramayan ilaçların üretimine yatırılan onca paranın boşa gitmesi anlamına geliyor.

İlaçları işe yarar kılmak

İşe yaramaz ilaçları elemeye yarayan daha iyi yöntemler bu sorunu büyük ölçüde giderebilir.

New York Renssealer Politeknik Enstitüsü biyokimya mühendislerinden Jonathan Dordick en ideal koşullarda yeni ilaçların hayvanlar üzerinde denenmeden önce yaratabilecekleri toksik etkiler açısından bir dizi deneyden geçirilmeleri gerektiğine dikkat çekiyor.

MetaChip türü aygıtlardan yararlanılmak suretiyle binlerce kimyasal kısa erimde oluşabilecek toksik etkiler açısından hızlı bir taramadan geçirilebilir.

Bu sınavdan geçen ilaçların uzun erimde yaratabileceği etkiler Khetani’nin adacıklarına benzer sistemlerle saptanabilir. Bu aşamada zehirleyici herhangi bir belirti göstermeyenler daha sonra Griffith’inki gibi üç boyutlu bir karaciğer yongası aracılığıyla denetimden geçirilebilir.

Rahim kanseri yongası

Sonunda da, başka organları etkileyebilecek çok daha karmaşık toksik özellikler insanlı bir yongayla belirlenebilir. Böylece, yalnızca tüm bu aşamalardan başarıyla geçen ilaçların hayvanlar üzerinde denenmesi sağlanabilir.

Shuler’in rahim kanseri yongası gibi, belli hastalıklara yönelik insanlı yongalar sağaltım yöntemlerinin ne denli etkili olduğunun erken bir aşamada anlaşılması açısından da çok daha gerçekçi bir yaklaşım olabilir.

Tüm bu teknolojiler hep birlikte yeni ilaçların çok daha hızlı, çok daha ucuz ve kolay biçimde geliştirilmelerine olanak tanıyabilirler. Böylesi bir yaklaşım hayvanların gönenci açısından da can alıcı bir önem taşıyabilir ve hayvanlar üzerinde yapılan deneyler tarihe karışabilir.

İnsanın kendi çipi

İnsanlı ya da organlı yongaların yaratabileceği tek olası sorun hücrelerin belirli kişilerden alınması, oysa ilaçlara verilen tepkilerin kişiden kişiye çarpıcı farklılıklar gösterebileceğinden kaynaklanıyor.

Kimi insanların karaciğerleri ilacı hızla ayrıştırdığından normal doz yeterli olmazken, kimilerinde enzim etkinliği öylesine ağır seyrediyor ki, bunlara normal dozun yalnızca küçük bir bölümü bile yeterli oluyor.

New Scientist’te yayımlanan yazıda şöyle deniyor: Yongalarda genel nüfusun genetik farklılıklarını yansıtan bir hücreler karışımı kullanmak bu soruna çözüm getirebilir. Ne var ki, insanlı yongalar doktorların farklı gruplara, sonunda da bireye özel ilaçlar oluşturmalarına da olanak tanıyabilir. Kimbilir, günün birinde belki de her birimizin kendine özgü bir yongası olur.

MetaChip

İnsanlı yongalar ilaçların sınanmasında devrim yaratmaya hazırlanırken, bu tür aygıtların ilk aşamalarda kullanımı bir hayli pahalı olacağa benzer. İşte bu yüzden Renssealer Politeknik Enstitüsü’nden Jonathan Dordick ile Kaliforniya Üniversitesi’nden Douglas Clark karaciğer hücrelerinden yararlanmadan ilaçların bu organda ne tür değişimlerden geçtiğini ortaya koymaya çalışıyorlar.

P450 adıyla bilinen temel karaciğer enzimlerinden örnekler alıp cam bir sürgünün üzerine bunlardan mikroskobik noktalar yerleştiren araştırmacılar her bir noktaya minik dozlarda ilaç ekliyorlar. İlaç enzimlerin etkisiyle, karaciğerde olduğu gibi, farklı metabolitlere dönüşüyor. Sonunda, metabolitlerin kan akışıyla farklı dokulara taşındığında meydana gelen koşulların oluşturulması için, noktaların üzerine farklı türde hücreler yerleştiriliyor. Ölü hücrelerin bulunduğu bölgeler hangi metabolitlerin hangi hücre türleri üzerinde zararlı etkiler yarattığını gözler önüne seriyor.

MetaChip farklı insan gruplarının belli bir ilaca gösterebileceği farklı tepkilerin belirlenmesini de kolaylaştırabilecek. Gelgelelim, MetaChip’in ticari üretimi amacıyla Solidus Biosciences adlı bir şirket kuran Dordick ve Clark aygıtın uzun erimli toksik özelliklerin belirlenmesinde etkili olmadığına dikkat çekiyorlar.