Kalbimizin niçin solda çarptığının sırrı çözüldü
Güncelleme Tarihi:
Oluşturulma Tarihi: Kasım 11, 2006 00:00
Aynaya baktığınızda ne görürsünüz? Birbirinin hemen hemen aynısı iki kulak, iki göz, iki kol ve iki bacakÉ Görüntümüz baştan sona çarpıcı bir simetriyi yansıtır; sağ tarafımız sol tarafımızın yansımasıdır. Ama bu yalnızca görünüşte! Çünkü vücudumuzun içinde her şey çok farklı.
Aynaya baktığınızda ne görürsünüz? Birbirinin hemen hemen aynısı iki kulak, iki göz, iki kol ve iki bacakÉ Görüntümüz baştan sona çarpıcı bir simetriyi yansıtır; sağ tarafımız sol tarafımızın yansımasıdır.
Ama bu yalnızca görünüşte! Çünkü vücudumuzun içinde her şey çok farklı: Kalp, dalak ve pankreas solda, safra kesesi ve karaciğer sağda...
Hatta akciğer gibi çift organlar da sağ ile sol arasında morfolojik farklılıklar sergilerler: Sağ akciğer için üç lob ve sol için de iki lob. Bağırsak da sürekli aynı yönde dolandığından yanaldır.
Peki nasıl oluyor da, başlangıçta bütünüyle simetrik olan embriyon sağı soldan ayırıp organlarını yanlamasına dizebiliyor?
Bilim adamları uzun zamandır bu sırrı çözmeye çalışıyorlardı. Ve nihayet amaçlarına ulaştılar. Son yıllarda, bu organizasyonun, embriyonun birkaç hücresinin yüzeyindeki küçük kirpikler tarafından gerçekleştirilen rotasyon hareketlerinin sonucu olduğunu belirlediler.
Kararlı bir rotasyon
Nice Ğ Sophia Üniversitesi’nde gelişim biyolojisi ve kanser araştırma, işaretleme enstitüsünü yöneten Stephane Noselli, 2004 yılından beri yapılan araştırmaların, simetriyi kıran bir yapı olarak kirpiklerin rolünü gittikçe daha fazla kanıtladığına dikkat çekiyor.
Bu son derece hassas mekanizmanın inceliklerinin keşfini büyük ölçüde Tokyo Üniversitesi'nde anatomi ve hücre biyolojisi bölümünden Nobutaka Hirokawa ve ekibine borçluyuz.
Bu çok hassas süreçlerle ilgili bilgilerimizi derinleştirerek, bilim adamları iç asimetrimizin ve bununla bağlantılı olabilecek patolojilerin sırrını aydınlatıyorlar.
Genetik hastalık çözdü
Her şey otuz yıl kadar önce, Kartagener sendromu olarak bilinen, ender rastlanan genetik bir hastalığa yakalanan kişilerin incelenmesiyle başladı.
Lyon-1 Üniversitesi’nden genetik kardiyolog Partice Bouvagnet bu hastalığı, spermlerin kamçılarının da tutulabildiği, solunum mukoza kirpiklerinin işlev bozukluğu olarak tanımlıyor.
Bu hastalığın en tuhaf yanı ise, kişilerde organların yer değiştirmesine neden olması; tıpkı aynadaki gibi kalp sağa, karaciğer sola v.s. kayıyor.
Bu da hücre kirpiklerinin kişide sağ-sol ekseninin bozulmasında kilit rol oynayabileceğinin işareti olarak yorumlandı. Bundan sonra ise geriye, tam olarak hangi kirpiklerin söz konusu olduğu ve bunların gelişimin hangi aşamasında devreye girdiklerini anlamak kalıyordu.
Herşey "düğüm"le başlıyor
Son on yılda fare üzerinde yapılan sayısız araştırma ve özellikle de, aynı zamanda hem kirpikleri hem de iç asimetriyi etkileyen mutasyonların incelenmesi bu asimetrinin nerede başladığının keşfedilmesini sağladı.
Her şey "düğüm" düzeyinde başlıyor; bu düğüm, gastrülasyon olarak adlandırılan, embriyonun gelişiminin erken bir evresinde (2 hafta), ventral kutupta oluşan geçici, küçük bir çöküntü.
Bu aşamada, embriyon hala tam olarak simetriktir ve sırtın, karnın, başın ve ayakların neye dönüşeceğine karar vermiştir. Bu düğüm, her biri birer kirpikle donanmış, son derece sıkışık 200 ila 300 hücreden oluşur.
Gizemli sinyal
Ancak 1998 yılında Hirokawa ekibinden Shigenori Nonaka video-mikroskopi sayesinde bunun herhangi bir kirpik olmadığını belirledi. Nedeni ise, önden arkaya doğru açık kapanan organizmamızın (iç kulak, solunum mukozalarıÉ) klasik kirpiklerinin tersine, düğüm kirpiklerinin moleküler yapıları nedeniyle, saatin akrep ve yelkovanı doğrultusunda dönmeleridir.
Shigenori Nonaka embriyonun simetrisini bu hareketin bozup bozmadığını anlamak amacıyla düğümü yıkayan embriyon dışı sıvıya floresan bilyeler ekleyip kımıldamalarını seyretti.
Ve işte sürpriz: Hepsi aynı doğrultuda, sola doğru hareket ediyordu. Bu ilginç fenomen bilim adamları tarafından "düğümlü akım" olarak adlandırıldı.
Bu akım oldukça belirleyiciydi: Kirpiklerin dönerken meydana getirdikleri bu akım embriyonu asimetrik kılmak amacıyla soluna gizemli bir sinyal gönderiyordu.
Peki ama niye sol?
Bununla birlikte ufak bir sorun söz konusu: Bir rotasyon hareketinin bir tarafta akım yaratırken diğer tarafta yaratmaması için hiçbir neden yok.
Nobutaka Hirokawa'nın ekibi geçen yıl ultra hızlı kamera sayesinde bu baş ağrıtan sorunu çözmeyi başardı. Rotasyon eksenini üç boyutlu inceleyen ekip, bunun 40 derece embriyonun arkasına yönelmiş olduğunu belirledi.
Kirpikler embriyonun iç simetrisini nasıl kırıyorlar?
Embriyon gelişiminin ilk iki haftasında tamamen simetriktir. Simetri kırılması embriyonun yüzeyindeki çukur olan ventral düğümde meydana gelir. Bu düğüm kirpikli hücrelerden oluşmuştur. Bu kirpikler sıvıyı karıştırıp embriyonun soluna iterek morfojen moleküllerin konsantrasyonunu sağlarlar.
1 Kabarcıklar meydana gelir
Düğümün hücreleri organların konumunda rol oynayan morfojen kabarcıkları serbest bırakırlar.
2 Kirpikler harekete geçer
Bir saatin akrep ve yelkovanı doğrultusunda dönen kirpikler kabarcıkları sola doğru iterler.
3. Kabarcıklar solda birikir
Kabarcıklar solda birikerek kirpiklerin karşısında patlar ve morfojenleri salıverir.
4. Simetri kırılır
Morfojenler hücre içinde asimetriye yol açan bir dizi olayı tetiklerler
Başka bir deyişle, kirpik eğer embriyon yüzeyinden uzakta dikilmişse etkili bir harekete yol açıyor; düğümün hücrelerine sürtündüğünde ise, etkisiz bir hareket onu izliyor. Sonuçta da, embriyonun soluna doğru, sağdakine kıyasla çok daha önemli bir akım oluşuyor. Peki tüm bunlar asimetriyi açıklıyor mu?
Bu akımın organların yanlamasına sıralanmasını nasıl gerçekleştirdiği tam olarak bilinmediği için bu soruya kesin bir evet yanıtı verilemiyor.
İki model
Ancak yine bu konuda da son sözü 2005 yılında Nobutaka Hirokawa söyledi. Japon araştırmacı kirpikli hücreleri inceleyebilmek amacıyla bunları hücre zarının lipidlerine bağlanan floresan bir maddeyle belirginleştirdi.
Kendisi araştırmalarıyla ilgili şu açıklamalarda bulunuyor: "Sadece düğüm hücrelerini incelemeyi düşünürken, o zamana kadar bilinmeyen bir madde olan, çapları 0.3 ila 5 mikrometre arasında değişen ve sola düğüm akımıyla iletilen küçük kabarcıklar belirledik."
Hirokawa bunları NVP (Düğüm kabarcık parçacıkları) olarak adlandırıyor. Bu keşif tam da, düğüm akışının asimetriyi nasıl tetiklediğini açıklamak için iki modelin çarpıştığı bir döneme denk geldi.
Birinci senaryoya göre, bu akım düğümün çevresindeki kirpikler tarafından tamamen mekanik bir şekilde hissediliyor; ikinci model ise, bu akımın o zamana kadar bilinmeyen morfojen (canlılarda dış şekillerin oluşumu;ç.n.) molekülleri embriyonun solunda topladığını öngörüyor.
Morfojen hipotezi
Nobutaka Hirokawa, keşfettikleri düğüm kabarcık parçacıklarının morfojen molekül hipotezini güçlendirdiğini belirityor. Hirokawa’ya göre, düğümün her bölgesinden yayılan bu kabarcıklar daha sonra düğüm akımı tarafından embriyonun sol tarafına taşınıyorlar.
Burada da patlayıp içlerindeki Sonic Hedgehog ve retinoik asit moleküllerini salıveriyorlar. Bu ikisi de organların asimetrik sıralanmasında rol oynuyor.
Bu moleküller hücre içi kalsiyum düzeyini yükseltirken, bunu genlerin asimetrik aktivasyonu izliyor. Embriyonun organojenez olarak adlandırılan (5-8 hafta) gelişim sürecinde bu genlerin ürünleri organların yerleşimini belirliyorlar.
Nobutaka Hirokawa, memelilerdeki asimetrinin sayısız hücre sürecinin koordinasyonunun iyi bir örneğini oluşturduğunu kaydediyor.
Böylece göz açıp kapayıncaya kadar geçen sürede, kirpikler kalbi sola yerleştiriyor. Daha sonra diğer kilit işlevleri yerine getirmek üzere başka kirpikler devreye giriyor; bu işlevler, nöronlara yer değiştirtmek, solunum yollarını artıklardan temizlemek ve spermlerin devinimini sağlamak olarak sıralanabilir.
Sorular sorular
Creteil'de (Fransa) Mondor Enstitüsü'nde moleküler tıp araştırmacısı olan Estelle Escudier, kirpiklerin yaşamın sayısız evresi için gerekli olan, aşırı karmaşık bir hücre aracı olduğunu söylüyor.
Nitekim Kartagener sendromunda da görüldüğü gibi, bir tek genin mütasyonunun solunumdan üremeye ya da iç asimetriye kadar geniş bir yelpazeyi etkileyen değişik patolojilere niçin yol açtığı daha iyi anlaşılıyor.
Ancak asimetri kanıt olmak bir yana bir dizi soruyu beraberinde getiriyor; bunlardan birincisi de asimetrinin niçin belli bir yönünün olduğu?...
Ayrıca evrim niçin asimetrinin bir biçimine yeşil ışık yakarken diğerini bertaraf etti? Daha temel bir soru ise şu: Hayvanlar niçin vücudun diğer taraflarında olduğu gibi iki yanlı bir simetri yerine iç bir asimetriye yöneldiler?
Bu sırların çözülmesi için embriyonda asimetrinin belirlenmesinde rol oynayan moleküler, genetik ve biyokimyasal süreçlerin daha iyi anlaşılması gerekiyor.
Ama bu yalnızca görünüşte! Çünkü vücudumuzun içinde her şey çok farklı: Kalp, dalak ve pankreas solda, safra kesesi ve karaciğer sağda...
Hatta akciğer gibi çift organlar da sağ ile sol arasında morfolojik farklılıklar sergilerler: Sağ akciğer için üç lob ve sol için de iki lob. Bağırsak da sürekli aynı yönde dolandığından yanaldır.
Peki nasıl oluyor da, başlangıçta bütünüyle simetrik olan embriyon sağı soldan ayırıp organlarını yanlamasına dizebiliyor?
Bilim adamları uzun zamandır bu sırrı çözmeye çalışıyorlardı. Ve nihayet amaçlarına ulaştılar. Son yıllarda, bu organizasyonun, embriyonun birkaç hücresinin yüzeyindeki küçük kirpikler tarafından gerçekleştirilen rotasyon hareketlerinin sonucu olduğunu belirlediler.
Kararlı bir rotasyon
Nice Ğ Sophia Üniversitesi’nde gelişim biyolojisi ve kanser araştırma, işaretleme enstitüsünü yöneten Stephane Noselli, 2004 yılından beri yapılan araştırmaların, simetriyi kıran bir yapı olarak kirpiklerin rolünü gittikçe daha fazla kanıtladığına dikkat çekiyor.
Bu son derece hassas mekanizmanın inceliklerinin keşfini büyük ölçüde Tokyo Üniversitesi'nde anatomi ve hücre biyolojisi bölümünden Nobutaka Hirokawa ve ekibine borçluyuz.
Bu çok hassas süreçlerle ilgili bilgilerimizi derinleştirerek, bilim adamları iç asimetrimizin ve bununla bağlantılı olabilecek patolojilerin sırrını aydınlatıyorlar.
Genetik hastalık çözdü
Her şey otuz yıl kadar önce, Kartagener sendromu olarak bilinen, ender rastlanan genetik bir hastalığa yakalanan kişilerin incelenmesiyle başladı.
Lyon-1 Üniversitesi’nden genetik kardiyolog Partice Bouvagnet bu hastalığı, spermlerin kamçılarının da tutulabildiği, solunum mukoza kirpiklerinin işlev bozukluğu olarak tanımlıyor.
Bu hastalığın en tuhaf yanı ise, kişilerde organların yer değiştirmesine neden olması; tıpkı aynadaki gibi kalp sağa, karaciğer sola v.s. kayıyor.
Bu da hücre kirpiklerinin kişide sağ-sol ekseninin bozulmasında kilit rol oynayabileceğinin işareti olarak yorumlandı. Bundan sonra ise geriye, tam olarak hangi kirpiklerin söz konusu olduğu ve bunların gelişimin hangi aşamasında devreye girdiklerini anlamak kalıyordu.
Herşey "düğüm"le başlıyor
Son on yılda fare üzerinde yapılan sayısız araştırma ve özellikle de, aynı zamanda hem kirpikleri hem de iç asimetriyi etkileyen mutasyonların incelenmesi bu asimetrinin nerede başladığının keşfedilmesini sağladı.
Her şey "düğüm" düzeyinde başlıyor; bu düğüm, gastrülasyon olarak adlandırılan, embriyonun gelişiminin erken bir evresinde (2 hafta), ventral kutupta oluşan geçici, küçük bir çöküntü.
Bu aşamada, embriyon hala tam olarak simetriktir ve sırtın, karnın, başın ve ayakların neye dönüşeceğine karar vermiştir. Bu düğüm, her biri birer kirpikle donanmış, son derece sıkışık 200 ila 300 hücreden oluşur.
Gizemli sinyal
Ancak 1998 yılında Hirokawa ekibinden Shigenori Nonaka video-mikroskopi sayesinde bunun herhangi bir kirpik olmadığını belirledi. Nedeni ise, önden arkaya doğru açık kapanan organizmamızın (iç kulak, solunum mukozalarıÉ) klasik kirpiklerinin tersine, düğüm kirpiklerinin moleküler yapıları nedeniyle, saatin akrep ve yelkovanı doğrultusunda dönmeleridir.
Shigenori Nonaka embriyonun simetrisini bu hareketin bozup bozmadığını anlamak amacıyla düğümü yıkayan embriyon dışı sıvıya floresan bilyeler ekleyip kımıldamalarını seyretti.
Ve işte sürpriz: Hepsi aynı doğrultuda, sola doğru hareket ediyordu. Bu ilginç fenomen bilim adamları tarafından "düğümlü akım" olarak adlandırıldı.
Bu akım oldukça belirleyiciydi: Kirpiklerin dönerken meydana getirdikleri bu akım embriyonu asimetrik kılmak amacıyla soluna gizemli bir sinyal gönderiyordu.
Peki ama niye sol?
Bununla birlikte ufak bir sorun söz konusu: Bir rotasyon hareketinin bir tarafta akım yaratırken diğer tarafta yaratmaması için hiçbir neden yok.
Nobutaka Hirokawa'nın ekibi geçen yıl ultra hızlı kamera sayesinde bu baş ağrıtan sorunu çözmeyi başardı. Rotasyon eksenini üç boyutlu inceleyen ekip, bunun 40 derece embriyonun arkasına yönelmiş olduğunu belirledi.
Kirpikler embriyonun iç simetrisini nasıl kırıyorlar?
Embriyon gelişiminin ilk iki haftasında tamamen simetriktir. Simetri kırılması embriyonun yüzeyindeki çukur olan ventral düğümde meydana gelir. Bu düğüm kirpikli hücrelerden oluşmuştur. Bu kirpikler sıvıyı karıştırıp embriyonun soluna iterek morfojen moleküllerin konsantrasyonunu sağlarlar.
1 Kabarcıklar meydana gelir
Düğümün hücreleri organların konumunda rol oynayan morfojen kabarcıkları serbest bırakırlar.
2 Kirpikler harekete geçer
Bir saatin akrep ve yelkovanı doğrultusunda dönen kirpikler kabarcıkları sola doğru iterler.
3. Kabarcıklar solda birikir
Kabarcıklar solda birikerek kirpiklerin karşısında patlar ve morfojenleri salıverir.
4. Simetri kırılır
Morfojenler hücre içinde asimetriye yol açan bir dizi olayı tetiklerler
Başka bir deyişle, kirpik eğer embriyon yüzeyinden uzakta dikilmişse etkili bir harekete yol açıyor; düğümün hücrelerine sürtündüğünde ise, etkisiz bir hareket onu izliyor. Sonuçta da, embriyonun soluna doğru, sağdakine kıyasla çok daha önemli bir akım oluşuyor. Peki tüm bunlar asimetriyi açıklıyor mu?
Bu akımın organların yanlamasına sıralanmasını nasıl gerçekleştirdiği tam olarak bilinmediği için bu soruya kesin bir evet yanıtı verilemiyor.
İki model
Ancak yine bu konuda da son sözü 2005 yılında Nobutaka Hirokawa söyledi. Japon araştırmacı kirpikli hücreleri inceleyebilmek amacıyla bunları hücre zarının lipidlerine bağlanan floresan bir maddeyle belirginleştirdi.
Kendisi araştırmalarıyla ilgili şu açıklamalarda bulunuyor: "Sadece düğüm hücrelerini incelemeyi düşünürken, o zamana kadar bilinmeyen bir madde olan, çapları 0.3 ila 5 mikrometre arasında değişen ve sola düğüm akımıyla iletilen küçük kabarcıklar belirledik."
Hirokawa bunları NVP (Düğüm kabarcık parçacıkları) olarak adlandırıyor. Bu keşif tam da, düğüm akışının asimetriyi nasıl tetiklediğini açıklamak için iki modelin çarpıştığı bir döneme denk geldi.
Birinci senaryoya göre, bu akım düğümün çevresindeki kirpikler tarafından tamamen mekanik bir şekilde hissediliyor; ikinci model ise, bu akımın o zamana kadar bilinmeyen morfojen (canlılarda dış şekillerin oluşumu;ç.n.) molekülleri embriyonun solunda topladığını öngörüyor.
Morfojen hipotezi
Nobutaka Hirokawa, keşfettikleri düğüm kabarcık parçacıklarının morfojen molekül hipotezini güçlendirdiğini belirityor. Hirokawa’ya göre, düğümün her bölgesinden yayılan bu kabarcıklar daha sonra düğüm akımı tarafından embriyonun sol tarafına taşınıyorlar.
Burada da patlayıp içlerindeki Sonic Hedgehog ve retinoik asit moleküllerini salıveriyorlar. Bu ikisi de organların asimetrik sıralanmasında rol oynuyor.
Bu moleküller hücre içi kalsiyum düzeyini yükseltirken, bunu genlerin asimetrik aktivasyonu izliyor. Embriyonun organojenez olarak adlandırılan (5-8 hafta) gelişim sürecinde bu genlerin ürünleri organların yerleşimini belirliyorlar.
Nobutaka Hirokawa, memelilerdeki asimetrinin sayısız hücre sürecinin koordinasyonunun iyi bir örneğini oluşturduğunu kaydediyor.
Böylece göz açıp kapayıncaya kadar geçen sürede, kirpikler kalbi sola yerleştiriyor. Daha sonra diğer kilit işlevleri yerine getirmek üzere başka kirpikler devreye giriyor; bu işlevler, nöronlara yer değiştirtmek, solunum yollarını artıklardan temizlemek ve spermlerin devinimini sağlamak olarak sıralanabilir.
Sorular sorular
Creteil'de (Fransa) Mondor Enstitüsü'nde moleküler tıp araştırmacısı olan Estelle Escudier, kirpiklerin yaşamın sayısız evresi için gerekli olan, aşırı karmaşık bir hücre aracı olduğunu söylüyor.
Nitekim Kartagener sendromunda da görüldüğü gibi, bir tek genin mütasyonunun solunumdan üremeye ya da iç asimetriye kadar geniş bir yelpazeyi etkileyen değişik patolojilere niçin yol açtığı daha iyi anlaşılıyor.
Ancak asimetri kanıt olmak bir yana bir dizi soruyu beraberinde getiriyor; bunlardan birincisi de asimetrinin niçin belli bir yönünün olduğu?...
Ayrıca evrim niçin asimetrinin bir biçimine yeşil ışık yakarken diğerini bertaraf etti? Daha temel bir soru ise şu: Hayvanlar niçin vücudun diğer taraflarında olduğu gibi iki yanlı bir simetri yerine iç bir asimetriye yöneldiler?
Bu sırların çözülmesi için embriyonda asimetrinin belirlenmesinde rol oynayan moleküler, genetik ve biyokimyasal süreçlerin daha iyi anlaşılması gerekiyor.