Hastalıklı genler ‘devre dışı’ bırakılacak

Bu yeni gelişme araştırmacılar arasında öyle büyük bir ufuk açtı ki, çok sayıda araştırmacı büyük kazançları gördü ve hızla küçük şirketler kurARAK yöntemi geliştirmeye başladı. Ufukta yeni bir biyoteknoloji patlaması görülüyor.


Moleküler biyoloji alanında çalışan bilim adamları şu sıralar büyük bir koşuşturma içindeler. Yeni bir bulgu tıp alanında çok şey vaat ediyor çünkü. Birçok araştırmacı da bu işin büyük kazanç getireceğini görerek kendi firmasını kurma peşinde koşturuyor.

Bu olağanüstü teknikteki önemli olan nokta şu: Bir hücrede doğal olarak işleyen ve genlerin ayarlanmasından sorumlu RNAi süreci sayesinde, moleküler biyologlar, istedikleri genleri devre dışı bırakabiliyorlar.

Bu gelişme üzerinde aslında yaklaşık olarak yirmi yıldan bu yana çalışılmakta. Yani fikir yeni değil, bir çok hastalıktan çok kolay kurtulmanın yolu olarak, hastalığa yol açan mutasyona (değişime) uğramış veya doğuştan hatalı gen veya genleri çalışamaz hale getirmek fikri ötedenberi vardı. Ancak bunun yolu yordamı bulunamamıştı.

Ve bilim adamları birden bire hayallerinin aslında çok kolay bir şekilde gerçekleşebileceğini öğrendiler.

Bilimde devrim

‘Yeni bulgu, bilimde önemli bir devrim yaratacak’ diye konuşuyor Almanya’daki biyoteknoloji firması Cenix BioScience’ın müdürü, Kanadalı araştırmacı Christophe Echeverri.

Hatta ünlü Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT) araştırmacılarından Phillip Sharp, RNAi’yi ‘gökten inen bir armağan’ olarak nitelendirmekte.

Genetik bilgilerin, proteinlere dönüştürülmesinde katkısı olan ve uzun bir süre pek önemsenmeyen RNA üzerine yapılan araştırmalar sayesinde, gerçekten de neredeyse her hafta kalıtım üzerindeki önemini açıklayan devrimsel bilgiler edinilmekte.

Ve laboratuvarda elde edilen bir buluşun bu denli hızlı bir şekilde Start-up firmalarının planlarında yer alması, pekte sık görülen bir şey değildi.

Amerikalı bilim adamları ‘RNA girişimi’ (‘RNA Interference’) kavramını henüz beş yıl önce buldular.

Almanya Max-Planck Biyofiziksel Kimya Enstitüsü’nden Thomas Tuschl ise aynı yöntemin memeli hücrelerinde dolayısıyla insanda da işleyebildiğini iki yıl önce fark etti.

Büyük paralar

Echeverri gibi biyologlar, bu bulguyu piyasaya hazırlamak için iş dünyasına atıldı ve araştırmacıları şirket ekiplerine dönüştürdü. Bu şekilde çok sayıda yeni firma kuruldu ve kurulmaya devam ediyor.

Amerikalı meslektaşlarıyla birlikte Cambridge’de Alnylam Pharmaceuticals firmasını kuran Tuschl’ın amacı, örneğin, RNA girişimiyle tıbbi etki maddelerinin üretilebilirliğini araştırmaktı.

Biyoteknoloji alanında büyük paralar dönüyor.

Amerikan Fortune dergisi geçen yıl sonlarında şimdiden ‘Biyoteknoloji - Milyarlarca dolarlık atılım’ şeklinde manşet attı.

Amerika’daki Sirna Therapeutics firması kısa bir süre önce yatırımcılardan 48 milyon dolar alırken, Almanya’daki Atugen firması 26 milyon euro ve Ribopharma ise Amerika’daki ortağı Alnylam ile 50 milyon doların sahibi oldu.

Bu moleküler biyolojik sürecin keşfi en azından kanser, Aids ve obezite gibi hastalıkların tedavisinde önemli gelişmeler vaat ediyor.

Yılın atılımı

Science dergisi RNA girişimi keşfini ‘Yılın atılımı’ olarak sunarken, araştırmacılar da fenomeni, 1998 yılında ilk kez kanıtlayan Amerikalı bilim adamları Andrew Fire ve Craig Mello’nun yakında Nobel ödülü alacaklarına kesin gözle bakıyor.

Genlerin RNA girişimiyle devre bırakılmasında ilginç olan şu:

Söz konusu, hücrede doğal olarak varolan bir süreç olduğu için son derece basit, ama o kadar da şık ve mükemmel bir şekilde işlemekte.

RNA’dan iki farklı şekilde yararlanılabiliyor ve biyoteknoloji firmaları da bu iki yönteme göre çalışıyorlar:

Moleküler biyologlar, RNAi Ğ ‘silme tekniğini’ belli başlı hastalıkların gelişiminde katkısı bulunan genleri saptamak için kullanarak, olası terapiler için yeni dayanaklar bulmaya çalışıyor.

Doktorlar ise, doğrudan doğruya, hastalıklar üzerindeki etkisi bilinen genleri devre dışı bırakan RNA ilaçları geliştiriyor.

Max-Planck Moleküler Hücre Biyolojisi Enstitüsü’nün kuruluşu olan Cenix BioScience firması, özellikle de birinci yöntemden yararlanıyor. Firma, müşterileri için 23 çalışanıyla birlikte solucan, sirkesineği veya insan kalıtımında belli başlı işlevleri olan genleri tarıyor.

İşte RNA girişimindeki taktik zaten de bu. Bir genin hedeflere uygun olarak devre dışı bırakılması halinde, ne işe yaradığı bulunabiliyor.

Çünkü insan genomu projesinden bu yana bilinen dört DNA yapıtaşı adenin, sitosin, guanin ve timin sekanslarının (parçalarının) bir genin kesin işlevi hakkında hiçbir bilgi vermediği bilinmekte.

‘Kalıtımımızın tümüyle çözülmüş olması tabii ki çok iyi bir şey, ama yemeği elimizdeki tarife göre pişirdiğimiz taktirde ne elde edebileceğimizi bile bilmiyoruz’ diyor Echeverri.

Oysa RNAi tekniğini kullanarak nihayet sonsuz gibi görünen A-S-G-T zincirindeki genlerin anlamları çözülebilecek.

RNA, DNA’nın kölesi değil

Bilim adamları RNA’yı uzun bir süre sadece DNA’nın bir kölesi olarak görüyorlardı. Çünkü DNA, tıpkı genleri barındıran hücrenin beyni gibi yaşamın gerçek hakimi olarak kabul ediliyordu.

Genler, karmaşık yollardan proteinlere, yani bedendeki tüm görevleri yerine getiren karmaşık moleküllere dönüştürülmekte. Genler, bu ‘talimatları’ RNA aracılığıyla gönderiyorlardı.

Bu durumda sanki RNA’ya, kalıtım bilgilerini iletmek gibi sadece küçük bir rol kalıyordu.

DNA’nın yapısına benzeyen RNA yapıtaşları, kalıtım mesajlarına yapışabiliyorlar. Böylece bir DNA parçasında (sekans) bir RNA mesajı oluşur ve bir kopya biçiminde genin hücre çekirdeğini terk eder. Dışarı çıkan RNA kopyaları ise karmaşık bir hücre mekanizması tarafından proteinlere çevrilir.

Ama bilim adamlarının yeni bilgileri, RNA’nın ‘kuryelik’ göreviyle yetinmediğini ortaya çıkardı.

Qeensland Moleküler Biyoloji Enstitüsü (Avustralya) müdürü molekülü John Mattrick, hücrenin her işini yapabilen komut ve kontrol organı olarak görmekte. Mattrick, gelişkin organizmalardaki genetik sistemlerin yanlış anlaşıldığı görüşünde. Bu da moleküler biyolojide en büyük hata olarak tarihe geçecektir.

255 microRNA

Peki RNA istenmeyen genleri ne şekilde susturabiliyor?

Bu hiç de zor değil. RNA, kalıtım mesajlarını protein fabrikasına taşıması gereken genleri bozuyor ya da bloke ediyor.

Bu blokaj, örneğin bir beden hücresinin kalıtım bilgilerine sızdığında gerekli görülür.

Bu durumda siRNA olarak isimlendirilen küçük RNA parçaları, virüs genlerinin yeni virüs üretimi için proteinlere dönüştürülmesini engelliyorlar.

Fakat hücre aynı ilkeden, örneğin herhangi bir şekilde ‘yoldan sapan’ genleri bloke etmek için de yararlanır.

Hücre içindeki genlerin devre dışı bırakılmasından sorumlu kısa RNA parçaları ‘microRNA’ olarak adlandırılır.

Araştırmacı Tuschl, Spegel dergisine vediği demeçte (50/03) ‘İnsan bedeninde 255 kadar microRNA’nın bulunduğu sanılıyor. Bunlar hücre sayısının düşürülmesini, nöronsal etkinlikleri, hücre ölümleri ve diğer birçok süreci ayarlıyorlar’ diyor.

Ama bu mikro parçacıkların aynı zamanda beynin gelişimi ve kanser oluşumunda da önemli bir rol oynadıkları tahmin edilmekte. Bu moleküllerin ne kadar önemli olduğunun şimdiye dek fark edilmemişti.

Kanser geni devre dışı

Bilim adamlarını yeni tedaviler geliştirmeye teşvik eden, hücre içine, mesela kansere yol açan genlerin aşırı derecede üretilmesini engelleyen koruma mekanizmasının yerleştirilebilmesi oldu.

Teorik olarak, bilinen bir kanser geninin, uygun bir RNA sekansıyla devre dışı bırakılması yeterli ve mümkündür.

Ve bu tür uygun RNA molekülleri üretmek hiç de zor değil. Genom projesiyle çözülen kalıtım sekanslarına uygun 21 veya 22 RNA yapıtaşı, özel bilgisayarlar tarafından doğru sıraya göre dizilmekte.

Yapay RNA en azından deney tüplerinde grip ve çocuk felci virüsüyle mücadele edebiliyor. HI virüsü bulaşmış hücreler de, uygun RNA parçalarının uygun virüs genlerini bloke etmeleri durumunda kendilerini daha iyi savunabilirler.

Ve Hannover Tıp Yüksekokulu’ndaki bir araştırma ekibi, geçtiğimiz yaz, bu mekanizmanın farelerdeki Hepatit-B virüsünü etkisizleştirdiğini kanıtladı.

2 yıl içinde

Ama yeni RNA yöntemiyle kanser savaşımı biraz daha zor. Aslında bir hücrede hatalı ya da çok fazla protein üretildiğinde RNA’dan yararlanabiliriz, ama bir tümörü etkisizleştirmek o kadar kolay değil, diyor Ribopharma kurucularından Stefan Limmer.

Tümör, bir saldırıdan korunmak için her zaman yeni olanaklar bulur. Limmer’e göre en iyisi, RNA’nın tümör üzerinde klasik ilaçlarla birlikte uygulanması.

Bu öneri şu sıralar fareler üzerinde denenmekte. Örneğin Harvard Tıp Okulu’nda RNA molekülleri sayesinde belli başlı genin etkinliği yavaşlatılabilmiş. Genlerin zayıflaması, beklenildiği gibi pankreas karsinomunun, kemoterapiyle tedavisini kolaylaştırmıştı.

Bilim adamları önümüzdeki iki ila üç yıl içinde ilk klinik çalışmaların başlayacağını tahmin ediyorlar. Limmer ve meslektaşı Roland Kreutzer şu sıralar RNAi’yi 2005 yılında hastalarda deneyebilmek için çalışıyor.

Makula dejenerasyonu

İlk testler için ciddi bir göz hastalığı olan makula dejenerasyonu uygun görülmekte. Sadece Amerika’daki 15 milyon makula hastanın %10’unda körlüğe neden olan ıslak (exudative) makula dejenerasyonu bulunmakta ve hastalığın henüz bir tedavisi de yok.

Hastalığın oluşumundan belli başlı genler sorumlu; araştırmacılar bunlardan birini sentetik RNA ile ‘susturmak’ istiyorlar ve farelerde başardılar da.

Bu göz hastalığının RNA tedavisi için uygun görülmesinin nedeni, moleküllerin göze yani etkime bölgesine kolay aktarılabilmesine dayanıyor. Diğer hastalıkların terapisinde zor olan da zaten bu.

RNA’yı tehlikeli genin bulunduğu beden dokusuna aktarmak başlı başına bir sorun. RNA parçaları kan dolaşımında hızla indirgenirken hücreler de büyük moleküllerin girişini engelliyorlar. ‘İşte bu yüzden tek amacımız molekülleri hücrelerin içine sokabilmek’ diyor Echeverri.

Ne var ki son araştırmalarla yeni bir sorun daha ortaya çıktı. RNA her zaman tek bir geni silmiyor ve eğer önemli genler de devre dışı bırakılırsa tehlikeli sonuçlar ortaya çıkabilir.

Fakat bilim adamları gelişmelerden umutlular ve sorunların yakında çözüleceğine inanıyorlar.