Canlı virüsler

Glasgow Üniversitesi’nde görevli olan Brown ve arkadaşları, denedikleri bu ilginç yöntemde herpes virüsü üzerinde oynayarak onu yalnızca tümör hücrelerinde kopyalanabilecekleri biçimde değiştirerek, öteki hücrelere hiç dokunmadılar.

Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerin olumlu sonuçlar doğurması üzerine, Brown’un bu riskli girişiminin insanlara da uygulanmasına izin verildi.

Deney kapsamında aynı yöntemin uygulandığı bir başka hastanın sekiz yıldır yaşadığı, öteki 10 hastadan kimilerinin de beklenildiğinden birkaç ay daha uzun yaşadıkları belirtiliyor.

Gliyoma hastalığında biçilen ömrün tanının konmasından sonra ortalama bir yıl olduğu ve bu gerçeğin 30 yıldır herhangi bir değişime uğramadığı düşünülürse, elde edilen sonuçlar bu yönde çalışmaların sürdürülmeye değer olduğunu da ortaya koyuyor.

Brown’un kurduğu Crusade Laboratuvarı şimdilerde gliyoma hastaları üzerinde uyguladıkları deneylerin son aşamasını başlatmaya hazırlanıyor.

Sonuçların olumlu olması durumunda, herpes virüsü kanser sağaltımında onaylanan ilk virüs özelliğini taşıyabilir. Dahası, bu virüs kanser sağaltımında yarar sağlayabilecek daha nice virüsün de habercisi olabilir.

Etkili silah

Dünya çapında başka kanser araştırmacıları da virüsleri kanseri iyileştirici etkili silahlara dönüştürmenin eşiğinde olduklarını belirtiyorlar.

Üstelik, kanseri yok eden ikinci kuşak virüsler Brown’un geliştirdiği ve değişimden geçirdiği basit virüsten çok daha kapsamlı.

Araştırmacılar virüsleri, kanser hücrelerinin kendi kendilerini yok etmesini sağlamaktan tutun da, bağışıklık sistemini onlara karşı saldırıya geçirmeye dek uzanan silahlarla donatıyorlar.

Virüslerin kanseri yok etme amacıyla kullanılması neredeyse yarım yüzyıl gerilere uzanıyor. 1912’de bir İtalyan jinekoloji dergisinde köpek tarafından ısırıldıktan sonra beyin kanserine yakalanan ve canlı kuduz virüsünün daha hafif bir türüyle aşılandığında tümörü küçülen bir kadından söz ediliyordu.

Bu tür birkaç olaydan sonra araştırmacılar konuyla daha yakından ilgilenmeye başladılar. 1940’ların sonlarından itibaren kanserli hastalara canlı virüslerin aktarıldığı çok sayıda denemeye imza atıldı. Kimi hastalarda çarpıcı gelişmelere tanık olunmasına karşın, tümden ele alındığında sonuç kafa karıştırıcıydı. Öyle olunca da, dikkatler kemoterapi ve radyoterapi üzerine yoğunlaştı.

Kusursuz biyolojik silah

Virüsle sağaltım konusundaki tezler raflarda tozlanırken, biyologlar da bir devrimin eşiğindeydi. Virüslerin hücreleri nasıl etkilediği konusunda giderek daha kapsamlı bir bilgiye sahip olunması ve genlerin üzerinde oynamalar yapılmasına olanak tanıyan yöntemlerin geliştirilmesiyle birlikte araştırmacılar kanser hücrelerini yok etmek için artıkvirüslerin salt doğal özelliklerine bel bağlamak zorunda olmadıklarını fark ettiler.

Harvard Tıp Fakültesi’nden Robert Martuza, 1991’de, kanser hücrelerini hedef alan ilk virüsü geliştirdi. Herpes virüsünün içerdiği thymidine kinase adlı bir enzimi yok etmek suretiyle ekip virüsün çoğalmasını engellemiş oldu.

Ne var ki, insan hücreleri bölünme sürecinde bu enzimi ürettiğinden, virüs kanser hücrelerinin hızla bölünmelerine neden oluyordu. Araştırmacılar daha sonra, gerek virüsün çoğalmasını önleyerek gerekse yüzeyindeki proteinler üzerinde oynamalar yaparak, tümörleri yok eden bir yığın virüs geliştirdiler.

Hedef kanserli hücre

Tüm bu araştırmalar virüslerin kansere karşı en etkili silah olabileceğini ortaya koyuyor. Virüslerin en çekici özelliği ise, virüslerin doğrudan kanserli hücreleri hedef alıyor olması.

Virüs hücreye girer girmez çoğalıp, binlerce yeni virüs parçacığı oluşturuyor. Bunların büyük bir bölümü hücrenin parçalanıp yok olmasına ve sonuçta ortaya çıkan yavru virüslerin de öteki hücreleri etkisi altına almasına neden oluyor. Hücrenin parçalanma süreci lizis, ya da onkoliz adıyla biliniyor.

Onkolizden geçen virüsler öncelikle kanser hücrelerinin denetimden çıkmasına neden olan değişimleri içeriyor. Virüs sağlıklı hücrelere bulaştığında, hücreler virüsün çoğalmasına fırsat kalmadan kendilerini yok ediyorlar.

Bu sürece de apoptosis adı veriliyor.

Ancak kanser hücreleri apoptosis sürecine direndiğinden, virüsler için ideal bir barınma ortamı oluşturuyor. Kanserli hücrenin yok edilmesinde işte bu dirençten yararlanılıyor. Bu yüzden "vahşi" virüslerin birçoğu kanser hücrelerinin küçülmesine yol açıyor.

Başarılı deneyler

Kemoterapide uygulanan ilaçlar yok ettikleri bir sağlıklı hücreye karşılık yalnızca altı kadar kanserli hücreye zarar verirken, onkolitik virüsler bir sağlıklı hücreye karşılık binlerce kanserli hücreyi yok edebiliyorlar.

Martuza’nın çığır açıcı uygulamasından bu yana onkolitik viroterapinin yeniden gündeme gelmesi de virüslerin bu özelliğinden kaynaklanıyor. Deneylerden elde edilen sonuçlar oldukça olumlu görünüyor: değişime uğratılmış virüslerin birçoğunun laboratuvar ortamında ve hayvanlarda doğrudan kanserli hücreyi hedef alıp onu yok ettikleri görülüyor. En az 14 deneyin insanlar üzerindeki uygulamasının ilk aşamasını başarıyla atlattıkları belirtiliyor.

Ancak, her zaman olduğu gibi, bu yöntemin insanlara uygulanması giderek daha karmaşık sorunları da beraberinde getiriyor. Onkolitik virüslerin çok azının düzenli bir etkinlik sergilediği görülüyor. Kimi virüslerden umut verici sonuçlar alınsa da, çoğunun düşkırıklığına yol açtığı belirtiliyor.

Yöntem güvenilir

Brown’un keşfettiği tek iyi haber ise, yöntemin genelde güvenilir olması. 1999 yılında 18 yaşındaki bir hasta bağışıklık sisteminin gen terapide kullanılan kopyalanmayan bir virüse gösterdiği ani tepkisonucunda yaşamını yitirdi.

Uzmanlar canlı virüslerin genelde çok daha tehlikeli de olabileceğine, sonuçta bunların çoğalan canlılar olduğuna ve her an beklenmedik bir durumla karşılaşılabileceğine dikkat çekiyorlar.

Gelgelelim, bugüne dek yapılan deneyler yöntemin ciddi bir yan etkisi olmadığı izlenimini veriyor. Gerçekten de, kimi virüsler fazlasıyla güvenilir olabilirler. Araştırmacılar tehlikeli enfeksiyonlardan kaçınmak amacıyla virüslerin çoğalma yetilerini güçsüzlendirip, tümör üzerinde yeterince etkili olmalarını da engellemiş olabilirler.

En büyük sorun

Ancak çoğu deneylerin başarısız olmasının nedeni çok daha derinlerde yatıyor. Araştırmacılar şimdilerde bu sorunların köküne inmeye çalışıyorlar.

Bağışıklık sisteminin denetlenmesi bu sorunların başında geliyor. Virüsler nasıl hücrelere girip çoğalmak üzere evrildilerse, bağışıklık sistemimiz de onları durdurmak üzere evrildi. Üstelik, araştırmacıların tüm bu çalışmalar sırasında gözlemledikleri gibi, bu işlevini yerine getirme konusunda da son derece başarılı.

1957 yılında ağızdan verilen canlı çocuk felci aşısını geliştiren Albert Sabin’in de belirttiği gibi en büyük sorun, virüsün onkolitik olduğu ve uru delip geçtiği durumlarda bile bağışıklık sisteminin hızla tepkimeye geçip virüsün etkilerini anında yok etmesi ve urun büyümeyi sürdürmesinden kaynaklanıyor.

Bedenimizdeki antikorlar

Çoğumuz, gerek doğuştan edinilmiş gerekse aşılar aracılığıyla aktarılmış olsun, sıradan virüslere karşı bir dizi antikor taşırız. Bu virüslerden biri kanımıza karışır karışmaz, antikorlar devinime geçip onlara ilişirler.

Bu arada bağışıklık sistemimiz de daha çok antikor üretmeye başlar. Daha önce belli bir virüsle hiç karşılamamış bile olsa, beden birkaç gün içinde bu virüse karşı koyacak antikorları üretir. Bu antikorlar belli bir sayıya ulaşır ulaşmaz da ura girebilecek virüs miktarını düşürmeye başlarlar.

Bu nedenle araştırmacılar virüsleri nöbetçi antikorlardan kaçırmanın yollarını bulmaya çalışıyorlar. İneklerde çiçek hastalığına yol açan ve çiçek aşısında kullanılan virüste olduğu gibi, kimi virüsler bu konuda oldukça başarılıdırlar.

Bu tür virüsler kendilerini proteinlerle örtüp, "dış hücreli zar" adı verilen bir durumda kendilerini belli etmeden kana karışırlar. Virüsle sağaltımda bu durumdan yararlanılabilir.

Gizli virüsler

Bir başka yaklaşım da "gizli" virüsler üretmektir. Oxford Üniversitesi’nden Len Seymour ve arkadaşları adenovirüsleri bağışıklık sistemi karşısında görünmez kılan bir tür etkisiz polimerle kapladılar.

Bu kaplama hücrelerin dışındaki alıcılara ilişen virüs proteinlerini örttüğü gibi, virüsün girmesine de izin verir. Böylece üzerleri kaplı virüsler hedefledikleri normal hücreleri etkileyemezler. A

ncak polimer kaplamaya kansere ilişen proteinler eklenecek olursa, istenen kanserli hücreyi etkileyecek bir virüs elde edilmiş olur.

Onkolitik virüs saldırıya geçen antikorları alt edip kanserli hücreye girmeyi başarsa bile, yine de tehlikededir.

Çoğalamadan ölüyorlar mı

Virüsün bulaştığı hücrenin yüzeyinde anında beliren proteinler virüsün bağışıklık sistemi tarafından görülmesini sağlar. Ne var ki, araştırmacıların çoğu bunun kendi çıkarlarına olduğuna inanıyorlar. Çünkü böylesi bir tepkinin kanserli hücreleri yok ettiği gibi, bağışıklık sisteminin doğrudan kanserli hücreleri hedef almasını da sağlayabileceğine inanılıyor.

Ancak herkes bu görüşe katılmıyor. Mayo Kliniği’nden Stephen Russell, virüs bulaşan hücrelerin genellikle virüsün çoğalmaya fırsat bulamadan önce öldüklerine inanıyor.

Virüslerin urların içine gerektiği gibi dağılamaması da bundan kaynaklanıyor olabilir.

Russell bağışıklık sisteminin ancak iki hastalık arasındaki farkın en az olduğu durumlarda etkili olabileceğine dikkat çekiyor. Ekibi bağışıklık sistemini geçici olarak devreden çıkaracak ilaçlardan yararlanmayı düşünüyor.

Tümörlerin izini sürmek

Bağışıklık sisteminin ele geçirilmesini sağlayacak tek bir yol olması düşünülemez. Brown bunun son derece karmaşık bir konu olduğunu ve virüse göre değiştiğini belirtiyor. Onkolitik virüs terapisi şimdilik yalnızca virüsün doğrudan kanserli hücreye aktarıldığı durumlarda olumlu sonuçlar verdi.

Oysa, kanserden ölümlerin büyük bir bölümü hastalığın başka yerlere sıçraması sonucunda meydana geliyor. Bu yüzden urları bedenin neresinde olursa olsun yok edebilecek bir yöntemin bulunması gerekiyor.

Bu konuda yapılan ilk deneylerin çoğunda burunla boğazdaki mukoza zarını hedef alan ve bildik nezle belirtilerine yol açan adenovirüsler, ya da deri ve sinir hücrelerini hedef alan herpes simpleks virüslerden yararlanıldı. Kimi araştırmacılar bu virüsler üzerinde oynayıp onların kan akışıyla tüm bedene yayılmasını sağlamaya çalışıyorlar.

Deneyler başlayacak

Ancak sistematik bir dağılımın sağlanması için en etkili yolun, virüsler üzerinde oynayıp onlara genelde doğal olmayan işlevler yaptırmak yerine, kana karışmak üzere evrilmiş virüslerden yararlanmak olduğuna dikkat çekiliyor.

Jennerex Biotherapeutics şirketinin kurucusu, kanser araştırmacısı David Kern söz konusu yaklaşımın benimsendiği deneylerin hayvanlar üzerinde olumlu sonuçlar verdiğini, insanlar üzerindeki deneylerin de en yakın zamanda başlatılacağını belirtiyor.

Bağışıklık sistemini alt ederek bedendeki kanserli hücrelere ulaşmaya çalışan viroterapi uzmanları henüz işin başında olduklarına, asıl hedeflerinin virüsleri birden çok silahla donatmak olduğuna parmak basıyorlar.

Kanserde bir ilk

New Scientist dergisinde yayımlanan arastırmaya göre, Kirn bu konuda,"Kanser araştırmalarının tarihinde ilk kez tek bir kaynağa birden çok düzenek uygulamak suretiyle tümörleri yok etme olanağını elde ettik. Farklı virüsleri, söz gelimi ilaç, radyoizotop, antikor, ya da kansere karşı etkili bir protein üreten genler gibi farklı silahlarla donatarak sınırsız sayıda yeni sağaltım yöntemlerinin geliştirilmesi işten değil," yorumunu yapıyor.

Onca gelişmeye karşın, kimileri yine de virüslerin sihirli bir çözüm olacağı görüşüne kuşkuyla yaklaşıyor. Amsterdam’daki Hollanda Kanser Enstitüsü uzmanlarından Henk van der Poel onkolitik virüslerin tek başlarına kansere çözüm getireceklerine pek inanmıyor.

Bu alanda çalışmalarını yürütenler de viroterapinin kanser sağaltımında henüz devrim yaratacak bir düzeyde olmadığına katılmakla birlikte, şimdiye dek umut verici sonuçların elde edildiğine ve geleceği konusunda yine de son derece iyimser olduklarına dikkat çekiyorlar.