Şeker hastaları, bazen bacaklarını neden kaybediyor?

Çivi üstünde yürümek genelde acı veren bir deneyimdir, ama Ahmet Bey için hiç de öyle olmadı. 75 yaşındaki Ahmet Bey’in ayaklarındaki sinirler yıllardır çektiği şeker hastalığı yüzünden öylesine yıpranmıştı ki, ayakları nerdeyse hiç bir şeyi duyamaz olmuştu. Gün boyunca ayağına batan bir çiviyle ortalıkta dolaşmasına karşın, bundan pek de etkilenmemişti.

Ne var ki, sonradan başına gelenler kendisine salt acı çektirmekle kalsa yine iyiydi. Ahmet Bey ancak yarası mikrop kapıp kötü bir koku yaymaya başladığında ayağına bir göz atmayı akıl etti. Ayağındaki kanlı cerahat kesesini görünce dehşete kapıldı.

Doktorlar yaranın iyileşmesi için çeşitli yollara başvurdularsa da, şeker hastalığı nedeniyle ayağa yeterince kan gitmediğinden, bu yöntemlerin hiç biri işe yaramadı. Ayağın çok geçmeden kangren olması üzerine, doktorlar tek çıkar yolun onu kesmek olduğuna karar verdiler.

TİP 2 şeker

Ahmet Bey gerçek biri değil, ama öyküsü 2. tip şeker hastalığında çok sık tanık olunan bir sorunla ilgili.

Ayakkabıya giren minik bir taşın bile yaratacağı türde küçük çaplı yaralar Batı’da, trafik kazalarından sonra, bacağın kesilmesine yol açan nedenlerin başında geliyor.

New Scientist bilim dergisi, bu konudaki son tartışmaları özetledi. Şeker hastalığının sinirlere neden böylesine bir zarar verdiği henüz tam olarak bilinmiyor. Tartışmalı bir kurama göre, sorun, kimi maddeleri bacaklardan omuriliğe, oradan da beyne uzanan uzun sinir hücrelerine aktaran biyolojik taşıyıcı kuşakların çöküşünden kaynaklanıyor.

Araştırmacılar, bu kuşakların motor sinir hücreleri bozukluklarından felce, Alzheimer’den çoklu skleroz (MS) hastalığına daha nice sorunun temelinde de bu taşıyıcı kuşakların etkili olabileceğini ortaya koyuyor.

Yüzde 50

Uzmanlara göre, batılı ülkelerde yaşayanlarda söz konusu sistemin çöküşüne bağlı bu tür bir hastalığa yakalanma olasılığı %50. Aktarımdaki başarısızlık her zaman sorunun temelini oluşturmasa da, belirtilerin daha da kötüye gitmesinde etkili olabiliyor.

Araştırmacılar diyor ki, sinir hücrelerinin aktarımıyla ilgili bozukluğa karşı koruyacak bir yolun bulunması, tıp dünyasına müthiş bir katkıda bulunacak.

Sinir hücreleri, ya da nöronlar olağanüstü uzunluklarından ötürü aktarım sorunları açısından son derece duyarlı bir yapıya sahip. Çoğu hücrelerin çapı 10 ile 20 mikrometre arasında değişirken, sinir hücrelerinin uzunluğu insanlarda 2 metreye ulaşabiliyor. Bunların en uzunu ise, ayak parmağından beyin sapına dek uzanıyor.

Zürafada 5 metre!

Sinir hücresinin çekirdeğiyle çevresini içeren bölgeye, hücre gövdesi adı veriliyor. Hücrenin denetim merkezi olarak bilinen bu bölge ya beyinde, ya da omuriliğin yakınında ya da içinde yer alıyor.

Hücre gövdesinden söz gelimi bir kas ya da duyu alıcısına uzanan uzun lifli bölüme akson adı veriliyor. Örneğin, zürafanın arka bacaklarını beyne bağlayan aksonların uzunluğu 5 metreye ulaşıyor. Öyle ki, hücre gövdesi bir yüzme havuzu boyutuna getirilecek olsa aksonlar Atlantik okyanusunu bir uçtan bir uca örtebilir.

Aksonların hücrenin gövdesinden sürekli olarak maddelerin aktarılmasına gerek duydukları yönünde ilk ipuçları 1850’de Britanyalı dirimbilimci Augustus Waller tarafından elde edildi.

Bir kurbağanın dil ve gırtlağındaki sinirleri birbirinden ayıran Waller, hücre gövdeleriyle onlara ilişik aksonların yine de canlı kalabildiklerine, oysa kesiğin öte yanındaki aksonların birkaç gün içinde "farklı boyutlarda parçacıklara ayrılıp" bir "pıhtılaşma ya da donma" sürecinden geçtiklerine tanık oldu.

Bu sürece Waller dejenerasyonu adı verildi. Waller hücre gövdesinin bir biçimde sinir liflerini beslediği sonucuna vardı.

Yük taşıyan proteinler

Aksonun yaşamını sürdürebilmesi ve elektrik dürtülerini verimli bir biçimde aktarmak olan işlevini yerini getirebilmesi için farklı kimyasallara gereksinim duyduğu artık biliniyor. Bu kimyasallar yapısal proteinleri, hücrenin enerji kaynağı olan mitokondriyi ve nörotransmiter adıyla bilinen sinir iletkenlerini içeriyor.

Bu bileşkenlerin çoğu hücrenin gövdesinde oluşuyor ve bu yüzden de uzak hücrelere aktarılmaları için etkili bir ulaşım sisteminin olması gerekiyor.

1970’lerin başlarında ulaşım sisteminin mikrotübül adıyla bilinen uzun protein molekülü dizilerinden oluştuğu ortaya çıkarıldı. "Motor" proteinler, karşılıklı biçim değiştirmek suretiyle "yol alıyorlar" ve farklı proteinler farklı türlerde yük taşıyorlar.

Kinesin adı verilen bir tür protein, maddeleri hücrenin gövdesinden öteye taşırken, dynein adıyla bilinen bir motor protein de ters yöne gidiyor. Yükün aksonun ucuna ulaşması için gerekli olan süre birkaç gün ile sekiz ay arasında değişebiliyor.

Motor nöron hastalığı

Kaynağını akson aktarımındaki aksaklığın oluşturduğu bir duruma, ilk kez amiyotrofik lateral skleroz, ya da Lou Gehrig hastalığı olarak bilinen bir motor nöron hastalığında (MNH) tanık olundu.

Söz konusu hastalık kasların kasılmasına olanak sağlayan sinir hücrelerinin yozlaşıp eninde sonunda öldükleri giderek ilerleyen ve kişiyi felce uğratan bir rahatsızlık olarak biliniyor.

Motor nöron hastalığında sinir hücrelerindeki bu yozlaşmanın ardında yatan düzenekler kesin olarak bilinmiyor. Ancak kimi araştırmacılar hücrelerin topluca ölümüne neden olan apoptosis adlı sürecin çok sayıda hastalıkta önemli bir rol oynadığına, MNH’nin de bu hastalıklardan biri olabileceğine inanıyor.

1990’ların ortalarında Cenevre Üniversitesi sinirbilimcilerinden Ann Kato, MNH hastalığını kendilerine özgü bir biçimde geçiren pmn farelerinde apoptosis sürecini engellemenin, hastalığın seyrini yavaşlatıp yavaşlatmayacağını anlamaya çalıştı.

Olayın kaynağını arama

Kato bu işlem sonucunda hayvanların aksonlarındaki yozlaşmanın sürdüğüne ve hastalığın seyrinde herhangi bir yavaşlama meydana gelmediğine tanık oldu.

Olayın kaynağı apoptosis değilse, ne olabilirdi?

2002 yılında Pasteur Enstitüsü’nden Jean-Louis Guenet öderliğindeki bir ekip pmn farelerinin tubulin-özgül şaperon adlı bir proteini gerektiği gibi üretmediğine tanık oldu. Buna bağlı olarak, değişim mikrotübül birleşmeyi engelliyor ve bu durum da akson aktarımının aksamasına neden oluyordu.

Bu çalışmanın hemen ardından insanlarda MNH’nın aktarım bozukluğundan kaynaklandığı yönünde kanıtlar elde edildi.

Bethesda Ulusal Sağlık Enstitüsü’nden Ken Fischbeck önderliğindeki bir ekip, kimi MNH hastalarında yükleri moleküler motor sistemine bağlayan bir protein türünün hatalı olduğunu ortaya koydu.

Ardından Emory Üniversitesi’nden Jonathan Glass ve arkadaşları, bir başka MNH türünde aksonların hücre gövdesinden çok daha önce yozlaştıklarına tanık oldu.

Yaşamda kalan fareler

Bir sonraki adım, aktarımdaki bozukluğun nasıl aksonların yok olmasına yol açtığının saptanmasıydı. Bu sorunun yanıtı 1980’lerin sonlarında başlanan çalışmalarda yatıyordu.

Oxford Üniversitesi sinirbilimcilerinden Hugh Perry, Michael Brown ve arkadaşları görünürde sıradan laboratuvar fareleri üzerinde Waller yozlaşmasını araştırırlarken kesik sinirlerin normalin onda birine eşit bir hızla yozlaştıklarına ve günlerce yaşamda kalmak yerine haftalarca yaşadıklarına tanık oldular.

Araştırmacılar bu farelere yavaş Waller yozlaşması (Wlds) fareleri adını verdiler ve bu özelliğin kendiliğinden oluşan genetik bir değişinime dayandığını ortaya koydular.

Bilim insanlarının birçoğu artık Waller yozlaşmasının bir beslenme sorunu olmadığını, aksonların yok oluşunun tıpkı apoptosis gibi, düzenlenmiş bir program olduğunun bilincinde.

Görünüşe bakılırsa, sağlıklı hücrelerde akson aktarımı bu intiharı önleyen bir şeyi taşıyor. Bu düzeneğin aksaması, ya da sinirlerin zarar görmesi durumunda akson kendi kendini yok ediyor.

Koruyucu gen bulundu

10 yıllık bir aradan sonra, koruyucu Wlds geni sonunda Coleman ekibi tarafından belirlendi. Ekip şimdilerde bu genin akson intiharını nasıl önlediğini kavramaya çalışıyor. Genin ürettiği Wlds proteini görünürde hücrenin gövdesinde kaldığından, dolaylı olarak işlevini yerine getiriyor olabilir. Bu da, onun aksonda işlev gören suç ortakları olduğunun bir göstergesi sayılabilir.

Kato ekibi, 2003 yılında, Wlds geninin pmn faresine yerleştirilmesinin aksonları korumaya aldığını, hastalık belirtilerini geciktirdiğini ve hayvanın yaşam süresini %40 oranında uzattığını ortaya koydu.

Öyle ki, Wlds geni antiapoptik genlerin başarısız olduğu durumlarda etkili olmaktaydı. Böylelikle, Waller yozlaşması artık bir laboratuvar modeli olmaktan çıkıp, hastalıkta akson ölümüne ışık tutan önemli bir unsura dönüştü.

Başka hastalıklarda da var

Aktarım bozukluğunun rolü, kendisini en çok MNH’de belli etse de, başka hastalıklarda da buna tanık olunabiliyor. Şeker hastalığına bağlı sinirsel hasarlarda genel kanı bacaklara yeterli miktarda kanın gitmediği yolundaydı.

Ancak 1980’lerin başlarında, şeker hastalığına bağlı yüksek kan şekeri düzeylerinin, aktarımla ilgili düzeneğin de aralarında yer aldığı, akson proteinlerinde değişime neden olduğu görüşü ortaya atıldı.

Bu görüş ateşli tartışmalara yol açmakla birlikte, glükozun mikrotübül oluşumunu engellediği ve hayvanlardaki şeker hastalığı modellerinde akson aktarımında da bir aksamaya neden olduğu biliniyor.

Akson aktarımının engellenmesinden kaynaklanan öteki hastalıklar arasında felç, HIV bağlantılı demans, çoklu skleroz ve Charcot-Marie-Tooth hastalığı gibi, kimi kalıtsal nörolojik bozukluklar da yer alıyor.

2005’te Kaliforniya Üniversitesi’nden Larry Goldstein, Alzheimer hastalığının da aktarım bozukluğuyla ilintili olduğunu ortaya koydu.

Tedavi olanağı ne?

Akson aktarımındaki bozuklukların nasıl giderilebileceği henüz bilinmiyor. Ancak yakın bir gelecekte akson intiharının durdurulabileceğine, ya da en azından sürecin geciktirilebileceğine inanılıyor.

Akson aktarımı, garip bir biçimde, sinir sisteminin sağaltımında da yararlı olabiliyor. Omurilikle ilgili gen terapileri genellikle karmaşık ve riskli cerrahi işlemleri gerektiriyor.

Ancak 2004 yılında Oxford Biomedica şirketinden araştırmacılar akson aktarımı sayesinde bir kastaki iğne yerinden omurilikteki hücre çekirdeğine iyileştirici bir genin aktarılabileceğini ortaya koydular. Böylesi bir yaklaşımın motor nöron hastalığının seyrini büyük ölçüde yavaşlattığı görüldü.

Daha önce gözardı edilip şimdilerde giderek daha çok ilgi çekmeye başlayan bu araştırma dalında aydınlığa kavuşturulması gereken bir yığın konu var.

Çoğu sinirsel hastalıkların ardında farklı sistemler yattığından, yalnızca akson aktarımına el atılmasının tüm sorunlara yanıt getirmesi beklenemez. Ancak, akson aktarımıyla ilgili konuların aydınlığa kavuşmasının çok sayıda yaygın hastalığın çözümüne ciddi bir katkıda bulunacağı da kesin.