Nature Dergisi’nde yayımlandı… Harvard Sabri Ülker Merkezi’nden dünyada bir ilk

Harvard Sabri Ülker Metabolik Araştırmalar Merkezi dünyada bir ilke imza attı. Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi tarafından "Odaklanmış İyon Işını Taramalı İleri Elektron Mikroskobu” ile bozulmamış karaciğer dokusunun 3 boyutlu moleküler mimarisi görüntülendi. Karaciğerin yüksek çözünürlüklü 3D görüntülemesi ile sağlık ve hastalık durumunda hücre içindeki yapısal farklılıkların metabolik etkileri artık izlenebiliyor.

Vücudumuzdaki organ ve dokuların, fonksiyonel talepleri karşılamak, homeostaz denilen denge halinin devamı ve canlılığını sürdürmek için karşılaştığı zorluklara uyum sağlamak zorunda olduğu ve bu doğrultuda gelişmiş farklı uyum mekanizmalarının olduğu biliniyor. Uzun yıllar süren çalışmaları neticesinde Harvard Sabri Ülker Merkezi araştırmacıları Güneş Parlakgül ve Ana Arruda, uyum için önemli bir yeni mekanizma olarak moleküler mimari düzenlemelerinin çarpıcı bir rol oynadığını ve metabolizmayı dengede tutmada kritik bir fonksiyona sahip olduğunu ortaya çıkardı. 

Vücutta bambaşka görevlere sahip hücrelerin birbirinden çok farklı bir moleküler iç mimari sergiledikleri mikroskop bulunduğundan beri biliniyor. Ancak bu yapıların, özellikle de bulundukları organın içerisindeki, doğal ayrıntıları ve gösterdikleri olası değişimler açısından incelenmesi büyük teknik zorluklar arz ediyor.  Konuyla ilgili açıklamalarda bulunan Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil; “Bu çalışmada Güneş ve Ana hem bu yapıları şimdiye dek doku düzeyinde elde edilmiş en yüksek çözünürlük ile olağanüstü bir ayrıntıda ortaya çıkarmayı hem de bunları karaciğer hücresinin fonksiyonu ile ilişkilendirmeyi başardı.  Bu hacimde bir çalışma tabi ki pek çok disiplinden uzmanların, en önemli olarakta Howard Hughes Tıp Enstitüsünden Dr. Shan Xu ve Dr. Harold Hess ile yaptığımız çok önemli iş birlikleri ile mümkün olabildi” diyor.

Genelde klasik mimarı bakış form ile fonksiyon arasındaki ilişkiyi durağan ve statik olarak tanımlıyor.  Bu görüş biomedikal alanda da yaygın. Ancak bu çalışmada merkez araştırmacıları, biyolojik bir sistemde hücre içi moleküler mimarisinin hem aşırı düzeyde “karmaşık ancak ileri derecede düzenli” ve bir o kadar da “hareketli veya dinamik” olduğunu gösterdi. Ekip bu çalışmada, odaklanmış iyon ışını taramalı ileri elektron mikroskobu (ileri FIB-SEM) gibi görüntüleme platformları, yapay zeka, makine öğrenmesi, derin öğrenme, sinir ağları gibi pek çok analitik araçların yanı sıra moleküler, biyokimyasal ve fizyolojik yaklaşımları bir arada kullanarak çok derin bir inceleme gerçekleştiriyor. 

Bunun neticesinde de karaciğer dokusu içerisinde yer aldığı şekli ile hepatositlerin moleküler mimarı iç tasarımını büyük bir doku hacminde, çok sayıda hücrede ve olağanüstü bir çözünürlükte ortaya çıkarıyor (x, y ve z düzlemlerinde 8 nm voksel, yani 3 boyutlu piksel, boyutunda).  Buna ilaveten hem açlık ve tokluk döngüleri sırasında hem de zayıf ve şişman karaciğer dokuları arasında yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, beslenme sırasında ve şişmanlıkta görülen çok ağır yapısal değişiklik ve dönüşümler ortaya çıkarılıyor.

Zayıf ve obez hayvanların karaciğer dokularındaki hücre içi yapıların karşılaştırmalı analizi bu hücrelerde bir tür paketleme ve taşıma görevi yapan endoplazmik retikulum (ER) organelinde ve mitokondri ile ilgili belirgin değişiklikler, düzensizlikler ve tahribat gözleniyor.   Buda araştırmacılara moleküler mimari ile metabolik faaliyetler arasındaki ilişkiyi, yani moleküler form ile fonksiyon ilişkisini çalışma imkanı veriyor.   

Çalışmanın çok ilginç fonksiyonel sonuçları ise obezitedeki bu yapısal değişikliklerin tamiratı ve hücre içi moleküler organizasyonunun deneysel olarak geri kazandırılması sonucunda metabolizmada meydana gelen çarpıcı değişikliklerin ortaya çıkarılması. Bunu gerçekleştirebilmek için ekip onlarca değişik moleküler ve genetik stratejiler geliştiriyor ve pek çok genetiği değiştirilmiş fare modeli kullanarak şişmanlıkta bozulan moleküler mimariyi tamir etmeyi başarıyor.   Yapıdaki bu tamirat karaciğerdeki metabolik bozuklukları iki hafta gibi bir süre içerisinde normale döndürebiliyor; karaciğer yağlanması, insülin direnci, aşırı miktarda şeker üretimi gibi problemler sadece mimari yapıya müdahele ederek düzeltiliyor.  Böylece hem metabolizmayı ve uyumu düzenleyen yeni bir kontrol mekanizması hem de hastalığa yol açan önemli bir problem ortaya çıkarılıyor.

Bu çalışmayı Harvard Sabri Ülker Merkezi’nde elde ettikleri en önemli aşamalardan biri olarak gördüğünü ifade eden Hotamışlıgil sözlerine şu şekilde devam etti; “Merkezdeki vizyonumuzun önemli bir parçası, uzun soluklu ve derin çalışmalar ile çetin sorulara cevap aramak. Bu çalışma da bunun çok heyecan verici bir örneği. Bu tür bir temel çalışmanın açtığı pencere karşımıza çok fazla yeni soruyu getiriyor. Tabii ki bunları takip edeceğiz ve uzun vadede uygulamaya geçiş imkanları üzerinde incelemeler yapacağız.  Bu ‘mimari’ çalışmanın mimarları Ana ve Güneş’i kutluyorum ve tüm iş birliği yapma imkanı bulduğumuz bilim insanları ve tüm merkez ekibine katkıları için teşekkür ediyorum”

Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, Harvard Sabri Ülker Merkezi’nde yapılan araştırmaları aktarmak ve bilim dünyasındaki gelişmeleri değerlendirmek amacıyla mart ayı sonunda İstanbul’da Türk akademisyenler ile bir araya gelecek.