Genetikte yeni buluş

Bugüne kadar ekibi ile birlikte yaptığı buluşlarla tüm dünyaya adını duyuran Türk bilim insanı Prof Dr. Gökhan Hotamışlıgil, Harvard Üniversitesi’nde kendi adını taşıyan  labaratuvarında genetik ve kompleks hastalıklar üzerine çalışmalarını sürdürüyor. Nobel ödülü alan ilk Türk bilim insanı olma yolunda emin adımlarla ilerleyen Prof. Dr. Hotamışlıgil, metabolik sistemle savunma sistemini bir birine bağlayan PKR isimli yeni buldukları molekülün heyecan verici olduğunu belirtti. Hotamışlıgil, Medical Tribune Türkiye Yayın Koordinatörü Zuhal Demirarslan’ın sorularını yanıtladı.

- Siz ve ekibiniz yıllardır insanlardaki metabolik hastalıklarda görülen anormalliklerin neden ve çözümlerini araştırıyorsunuz. Halen üzerinde çalışmakta olduğunuz araştırma konuları nelerdir?

Benim başında bulunduğum araştırma grubunda obezite, diyabet, kalp hastalıkları, karaciğerde yağlanma ve astım gibi birbirine bağlı pek çok hastalığın kökünde yatan genetik ve moleküler mekanizmaları inceliyoruz ve çözümler üretmeye çalışıyoruz. Hem anlaşılması hem çözüm üretmesi son derece zor bir konu olan bu hastalıklar gurubu günümüzde tüm insanlığın başına müthiş bir bela. Bu yüzden ilgimi çekti ve hala da çekiyor. Yakın dönemde diyabet çalışmalarımız biraz daha öne çıktığı için bunlar alanda daha fazla farkedilen ve uygulamaya aktarılan grup.

- Bugüne kadar şişmanlığa ve şeker hastalığına ulaşan mekanizmaların neler olduğunu buldunuz. Bunlar hakkında bilgi verebilirmisiniz? Örneğin JNK adını verdiğiniz gen proteinini etkisiz hale getirecek çalışmalarınız var mı? Bu konuda neler yapılabilir?

Ben 20 senedir metabolik hastalıklar üzerinde çalışıyorum. Bu süreçte kilometre taşı olarak gördüğüm bazı buluşlar var tabii ki. Hepsini sıralamaktan ziyade birkaç örnek verebilirim. Örneğin doktora çalışmalarım sırasında o zamanki mentorum Dr. Spelman ile birlikde şişman yağ dokusundan normalde vücudun savunmasında görev yapan bir protenin üretildiğini farketmemiz bunlardan biri sayılabilir. 1993 senesinde Science dergisinde yayınlanmış olan bu çalışma şimdiye dek 2,000’den fazla sitasyon almış ve sahaya hareket getirmiş bir makale. Daha sonra bizim kendi gurubumuzda yaptığımız çalışmalarla birlikde şismanlık ve diyabette “inflammatuvar” yani iltahabi bir mekanizmanın merkezi önem taşıdığı kuramı ortaya çıktı. Bu kuramın ispatını da yine 1996 senesinde Nature dergisinde yayınlanmış olan bir çalışmayı örnek olarak verebilirim. Bu çalışmayı benim yetiştirmiş olduğum ilk Türk asistanım olan Teoman Uysal ile beraber yapmıştık. Metabolik hastalıklar konusunda şimdi bir klasik olarak görülen bu çalışmanın bu nedenle de benim için özel yeri olan bir buluş olduğunu söyleyebilirim. JNK’in doğuşu da bu çalışma ile başlamıştır. Bu buluşlar ve bunları destekleyen çalışmalar tamamlandığında metabolik hastalıklarla ilgili çok önemli bir kapının eşiğine geldiğimizi tahmin ediyorduk ama bu kapının anahtarı henüz elimizde yoktu. Bu anahtarı çok uzun yıllar hem biz hem de sahadaki pek çok başka araştırmacı kovaladı. Bu yarış bizi 2001 senesinde, yani başladığımızdan tam 5 sene sonra JNK geninin keşfine getirdi. Savunma ile metabolizma arasında görev yapan bu enzim, şişmanlık ve diyabet konularında uzun zamandır aranan moleküler geçit olarak karşımıza çıktı. Nature dergisinde 2002’de yayınlanan bu çalışma yine bir Türk çalışma arkadaşımız olan Gürol Tunçman’ın da önemli  katkıları ile gerçekleşmiştir. Bugün JNK enzimi ilaç endüstrisinin çok yoğun olarak üzerinde çalıştığı bir hedef.  JNK ile beraber diğer inflammatuvar molekülerin ve ağların ortaya çıkarılması bizim ileri sürdüğümüz öngörüyü doğrulamış ve sahada yerleşik bir görüş haline getirmiş oldu. Şişmanlık ve diyabetin inflammatuvar kökeni diyebileceğim bu görüş hem Amerikan Diyabet Derneği hem de Dünya Obezite Derneği tarafından bu konudaki ödülleri ile de geçtiğimiz yıllarda teyid edilmişdi.�

MT: Yakın zamanda endoplazmik retikulum stres ve bozukluğunun metabolik hastalıklardaki rolünü ve buna bağlı tedavi ihtimallerini ortaya çıkardınız.  Bu buluş ve açılımlarından bahsedebilirmisiniz?�

Daha önce de bahsettiğim gibi, JNK kapısından geçtikden sonra, karşımıza yeni sahalar ve fırsatlar çıkmaya başladı. Bunlardan biri de endoplazmik retikulum stresi ile ilgili çalışmalarımız. Endoplazmik retikulum hücre içerisinde protein ve yağların üretim ve kalite kontrol tesisi gibi çalışan bir organel (yani hücre içinde bulunan bir mini organ).  Bizim bu konudaki çalışmalarımız, bu organeldeki bozuklukların şişmanlık, insülin direnci ve diyabetteki öneminin ortaya çıkarmamız ile başladı. Enerji ve gıda fazlası karşısında mevcut kapasitesinin üzerinde çalışmak zorunda kalan bu organel, stres sinyalleri yaymaya başlıyor ve hatalı protein ve yağ ürünleri ortaya çıkarıyor. Bu stres sinyalleri ve ürünlerde vücutta hem insülin hem de başka önemli hormonların çalışmasını bozuyor ve diyabet, şişmanlık ve karaciğer yağlanmasına zemin oluşturuyor. Bu hipotezin test edilmesi ve nihai olarak yayınlanmasında labaravutarımda asistan olarak çalışan yine bir Türk öğrencim olan Umut Özcan ve doktora sonrası bize katılmış olan June Cao isimli bir doktorun önemli katkıları olmuştur. Bu çalışmamız da 2004 senesinde Science dergisinde yayınlandı ve akabinde metabolik hastalıklar alanında Nature Medicine dergisi tarafından yapılan bir taramada sahanın en önemli çalışmalarından biri olarak değerlendirildi.  Bunu takiben labaratuvarımda yapılan çalışmalar, yine Türk öğrenciler Lale Özcan ve Erkan Yılmaz’ın kıymetli katkıları ile, endoplazmik retikulum da meydana gelen stresin kimyasal şaperonlar adı verilen ve daha önce başka hastalıklar için insanlarda kullanımı onaylanmış olan ilaçlar ile düzeltilebileceğini gösterdi. Bu ilaçların endoplazmik retikulum’u güçlendirdiğini ve şişmanlık ve diyabette tedavi edici etki gösterdiğini yine Science dergisinde 2006 senesinde yayınlamıştık. Tabi bu çalışmaların hepsi deneysel hayvanlar ve hücreler üzerinde yapılmıştı.  Bizim için çok önemli olan bir nokta bu mekanizmaların insanda mevcut olup olmadığı ve bu ilaç kavramının insanlarda etkin olup olmayacağı.  Bu sorulara bu sene içerisinde çok önemli cevaplar geldi. Endoplazmik retikulum stresinin insanlarda da şişmanlık ve diyabette önemli bir rol oynadığını ve bu ilaçların insanlarda arzu edilen tedavi özelliklerini taşıdığını gösteren çalışmalar hem bizim gurubumuz tarafından yayınlandı hem de başka guruplar tarafından teyid edildi. Şu anda önümüzdeki en önemli hedeflerden biri, bu ve bu tür ilaçların islahı ve insanda yaygın kullanımı için daha uygun ve güçlü şekillerde üretilmesi ve tedavi olanaklarının en etkili düzeyde değerlendirilmesi. Bu sene ortaya çıkan önemli bir başka örnek olarak yine benim asistanlarımdan biri olan Ebru Erbay’ın üzerinde çalıştığı ve kalp hastalıkları konusunda çok önemli açılımlar oluşturacağını düşündüğümüz bazı gelişmeleri verebilirim.  Bu çalışmada yağların kalp hastalığına yol açmasında aracı olarak çalışan bir mekanizma bulundu ve endoplazmik retikulum stresi ile atheroskleroz arasında şaşırtıcı bir ilişki ortaya çıktı.  Bu arkadaşımızda akabinde Türkiye’ye döndü ve şu anda Bilkent Üniversitesinde kendi laboratuvarını kurdu. �

 “Metabolik sistemle savunma sistemini bir birine bağlayan PKR isimli yeni bulduğumuz molekül heyecan verici”
Bu en yeni çalışmalarımızdan biri. Laboratuvarımızda metabolik ve savunma sistemlerinin daha derinliğine araştırılması ve bunları birbirine bağlayan yeni moleküllerin ve mekanizmaların ortaya çıkarılması üzerinde yoğunlaşıyoruz.  Örneğin bu sene Cell dergisinde yayınlanan iki makalemizde, endoplazmik retikulum stresine yol açan bazı önemli mekanizmaları açıkladık ve metabolik sistemle savunma sistemini bir birine bağlayan PKR isimli çok ilginç bir molekül ortaya çıkardık. PKR bize ilk defa hedefini şaşıran besin ögelerinin immün sistemi nasıl tetikleyebileceğini ve bu sinyallerin endoplazmik retikulum ile nasıl etkileşime girdiğini gösterdi. Dolayısı ilede yeni bazı tedavi stratejileri ortaya çıkarmış oldu.  Bu konuda çok heyecanlı gelişmeleri yakın bir gelecekde duyuracağız.

MT: JNK geninin diabetin yanısıra hangi hastalıklarda rol oynadığını düşünüyorsunuz?

JNK geninin, hem tip 1 hem de tip 2 diyabet yanı sıra, şişmanlık, kalp ve karaçiğer hastalıklarında, doku hasarı ve kanser üzerinde de etkileri olduğu konusunda güçlü deliller var.

MT: Geleceğin Nobel Tıp Ödülü adayları arasında gösteriliyorsunuz. Geleceğe dair planlarınız neler? Bir bilim adamı olarak, hayatınızın bundan sonraki döneminde başarı sizce ne olacaktır?

Geri kalan yaşamımla ilgili hayalim, yaptığımız çalışmalardan en azından birinin insanlığa refah getirecek bir uygulamaya dönüşmesi. Ama bu gerçekleşmese bile, şu ana kadar olanlar bana hali hazırda bile bir rüya gibi geliyor. Tabi ki insanın ve bilimin hayalleri tükenmez, benimkilerin de pek tükeneceği yok. Ödüllere gelince, bana bu soru soru sık sık soruluyor, ben de heyecanlı bir yola düştüğümü ama bu yolda ne kadar ilerleyebileceğimi ve sonunda nereye varacağımı şimdiden kestiremiyeceğimi söylüyorum.  �