mRNA: Bir zamanlar kimse ciddiye almıyordu, bugün dünyayı kurtarıyor
Güncelleme Tarihi:
Yıllarca bilim çevrelerini ikna etmeye çalıştı ama bütün kapılar yüzüne kapandı. Bugün ise Covid-19’un sonunu getirebilecek kişilerden biri olarak Nobel’e layık görülüyor. Dünyanın umudu haline gelen mRNA teknolojisini ve bu teknolojinin ardındaki Katalin Kariko'yu daha yakından tanımaya ne dersiniz?
Türkiye'de ve dünyada hızla artmakta olan Covid-19 vakalarının önüne geçmenin, pandemi kabusundan kurtulmanın yolunun aşılar olduğuna artık şüphe yok. Bu nedenle aşı geliştirme, üretme ve aşılama çalışmaları bir numaralı küresel öncelik haline gelmiş durumda.
Covid-19 aşıları birbirinden farklı tekniklerle üretiliyor. İnaktif Covid-19 virüsü ya da adenovirüs gibi formüller üzerinden geliştirilenler, geçmişten günümüze kullanılan aşılara oldukça benziyor. Bir de Covid-19 aşıları sayesinde hayatımıza giren ve Türkiye'de de uygulanan Pfizer/BioNTech aşısı ile ABD ve Avrupa ülkelerinde kullanılan Moderna aşısının temelini oluşturan mRNA var.
Hürriyet.com.trAslına bakılırsa mRNA, Covid-19 araştırmalarıyla ortaya çıkmadı. Kanser, AIDS gibi hastalıkları önleyecek aşılarla ilgili araştırmalarda yaklaşık 30 yıldır gündemdeydi. Ancak gücü çok yeni anlaşılabildi.
Peki bunca zamandır bilinmesine rağmen, kıymeti çok yakın zamanda anlaşılan mRNA ne demek? mRNA aşıları nasıl keşfedildi ve koronavirüse karşı nasıl etki ediyor? Sizin için hem mRNA teknolojisinin keşfedilme hikayesini hem de Covid-19 aşıları nedeniyle akıllarda oluşan soruların cevaplarını araştırdık. mRNA’nın geçmişini mucidi bilim insanının röportajlarından derledik, bugününü ve geleceğini ise Türkiye’de alanın en değerli isimlerinden biri olan Tıbbi Mikrobiyoloji ve Tıbbi Viroloji Uzmanı Doç. Dr. Fatih Şahiner’den dinledik.
İşte 80’lerden günümüze mRNA’nın yolculuğu…
ÇALIŞMALAR MACARİSTAN'DA BİR ÜNİVERSİTEDE BAŞLADI
mRNA aşılarının ardındaki teknolojinin mucidi Macaristan doğumlu bir bilim kadını: Katalin Kariko. Bugün 66 yaşında olan Kariko, bilim hayatını mRNA araştırmalarına adamış. Yıllar boyunca bilim çevrelerini, mRNA'nın etkili ve güçlü bir teknoloji olduğuna inandırmak için çabaladıktan sonra, Pfizer/BioNTech ve Moderna aşılarıyla elde edilen pozitif sonuçların kendisini şaşırtmadığını belirten Kariko, "İşe yarayacağından hiç şüphem yoktu. Her zaman üzerinde çalıştığım bir şeyin onaylandığını görecek kadar uzun yaşamak istedim" diye konuşuyor.
Bugün Nobel ödülü almaya layık görülen biyokimya uzmanı Kariko'nun yaklaşık 40 yıllık bilim kariyeri, reddedilmelerle, kaynak sıkıntılarıyla ve hayal kırıklıklarıyla dolu.
Kasım 2020'de İngiliz Guardian gazetesine verdiği röportajda anlattığına göre, Kariko RNA araştırmalarına 70'lerin ortalarında Macaristan'da bulunan Szeged Üniversitesi'nde başladı. Burada çalışmalarını sürdürdüğü sırada ABD'nin Philadelphia eyaletinde bulunan Temple Üniversitesi'nden bir davet alan Kariko, kara borsada sattığı otomobilinden elde ettiği 1200 dolar parayı bir oyuncak ayının içine saklayıp eşyalarını topladı ve mühendis eşi ve iki yaşındaki kızıyla birlikte 1985 yılında ABD'ye göç etti.
Kariko, ABD'ye taşınma kararının öncesini Macar haber sitesi G7'ye "Dairemize daha yeni taşınmıştık, kızımız iki yaşındaydı. Her şey çok iyi gidiyordu, çok mutluyduk. Ama gitmek zorundaydık" diye anlattı.
Bu gönderiyi Instagram'da gör
KİMSE BU ÇALIŞMAYA PARA VERMEK İSTEMİYORDU
1989'da Pennsylvania Üniversitesi Tıp Fakültesi'nin kadrosuna katılan Kariko, mRNA teknolojisinin işe yaradığını ilk defa burada gerçekleştirdikleri çalışmalarda fark etti. "O sırada, bundan bir şey çıkacağını anlamıştım" diyen Kariko'nun tüm umutlarına rağmen fikri radikal ve ekonomik anlamda fazla riskli bulundu. Karşısına çıkan bütün fon imkanlarına başvuran Kariko'nun çabaları boşa gitti, birlikte çalıştığı ekip kaynak yetersizliği nedeniyle dağılmak zorunda kaldı.
Bu başarısızlıklar sonucu 1995 yılında, tam profesör olmak üzereyken Pennsylvania Üniversitesi'ndeki pozisyonu tenzili rütbeye uğrayan Kariko, aynı dönemde kanser olduğunu da öğrendi. Eşinin de bir vize sorunu nedeniyle Macaristan'a gitmesiyle Kariko iyice zor günler yaşadı.
O günleri sağlık haberleri sitesi Stat'e anlatan Kariko, "Genelde o noktada insanlar veda edip giderler çünkü durum çok berbattır. Ben de başka bir yere gitmeyi ya da başka bir şey yapmayı düşündüm. 'Belki ben yeterince iyi değilim ya da yeterince akıllı değilim' diye düşünüyordum" diye konuştu.
Buna rağmen çekip gitmek yerine alt kademe bir araştırmacı olarak çalıştırmalarını sürdürdü. AFP'ye yaptığı açıklamada, bunda henüz bir yeşil kartı olmamasının ve vizesini yenilemek için bir işe ihtiyaç duymasının da etkili olduğunu ifade eden Kariko, kızının üniversitede indirimli eğitim almaya devam edebilmesi için de kalmaya karar verdi.
"Sonuçta bir laboratuvardayım, tek yapmam gereken daha iyi deneyler tasarlamak diye düşündüm" diye konuşan Kariko bu tecrübe sayesinde edindiği zorluklarla başa çıkabilme gücünün hayatı boyunca kendisine fayda sağladığını belirtti. Erkeklerin domine ettiği bir alanda, göçmen bir kadın olmanın zorluklarını da yaşayan Kariko, katıldığı konferanslarda konuşmasından sonra yanına yaklaşanların "Yöneticiniz kim?" diye sorduğunu söyledi ve ekledi: "'Bu aksanlı kadının arkasında daha akıllı birileri olmalı' diye düşünüyorlardı."
1998’DE İŞLER DEĞİŞMEYE BAŞLADI
1998 yılına gelindiğinde, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri'nde HIV aşıları üzerine araştırmalar yürüten Drew Weissman’ın Pennsylvania Üniversitesi kadrosuna katılması Kariko'nun çalışmaları için bir dönüm noktası oldu. Kariko, Weissman'la tanışmalarını, "Fotokopi makinesinin başında tanıştık ve ona her türlü RNA'yı sentezleyebileceğimi söyledim" diye anlattı. İkili o tarihten itibaren birlikte çalışmaya başladı.
Kariko'nun mRNA'yla ilgili çalışmalarında yaşanan ve yaptığı fon başvurularının reddedilmesine yol açan en önemli sorunlardan biri, mRNA'nın vücuda enjekte edildiğinde bir bağışıklık tepkimesi yaratarak vücudu savaş moduna sokup enflamasyona yol açmasıydı. Ancak Kariko-Weissman ikilisi 2005 yılında önemli bir başarı elde ederek bu soruna bir çözüm geliştirdi.
Otomobilin patlak lastiğini değiştirmeye benzetilen bir işlemle, mRNA'nın nükleosit adı verilen dört temel taşından birini modifiye ederek, bağışıklığı tetikleme etkisini ortadan kaldıran iki bilim insanı, bu bulguyu bir bilim dergisinde yayımladı ancak fazla ilgi görmedi.
(Moderna'nın kurucularından Derrick Rossi'ye göre ikili sırf bu buluş için bile Nobel Kimya Ödülü'nü almayı hak ediyor. Rossi Stat'e yaptığı açıklamada, "Biri bana ileride bir gün kime oy vereceğimi sorsa Kariko ve Wiessman'ı en ön sıraya yazarım. Bu temel keşif dünyaya yardım edecek ilaçların bir parçası olacak" dedi.)
Congratulations to this years Rosenstiel Award recipients Katalin Karikó & Drew Weissman ’81, MA ’81, P’15, for their groundbreaking work in the modification of nucleic acids to develop RNA therapeutics & vaccines. Read more: https://t.co/uwqWfCCyQu pic.twitter.com/3ZXga0DdH3
— Brandeis University (@BrandeisU) February 4, 2021
KENDİ ŞİRKETLERİNİ KURDULAR, YİNE OLMADI
Buna rağmen çalışmalarına inatla devam eden Kariko ve Weissman, 2006 yılında mRNA ilaçları geliştirmek amacıyla bir şirket kurdu, Kariko da şirketin CEO'su oldu. Ancak klinik deneme aşamasından öteye geçemedikleri gibi Pennsylvania Üniversitesi de ikilinin geliştirdiği teknolojinin patentini CellScript isimli bir şirkete sattı.
Aynı dönemde, Kanadalı bir kök hücre biyoloğu olan ve Kariko ile Weissman'ın 2005'te yayımladıkları makaleyi okumuş olan Rossi, 2010 yılında bulduğu finansman desteğiyle Cambridge, Massachusetts'te Moderna şirketini kurdu. Rossi bu makalede bahsedilen teknolojinin ilaç üretiminin geleceğinde önemli bir yeri olacağına inanıyordu.
Ama Kariko ve Weissman'ın makalesiyle ilgilenen sadece Rossi değildi. Bu teknoloji Almanya'da da birilerinin dikkatini çekti. Ren kıyısındaki Mainz şehrinde yaşayan Uğur Şahin ve Özlem Türeci isimli araştırmacılar, makaleyi okuduklarında mRNA teknolojisinin geniş potansiyelini fark etti.
Şahin ve Türeci, Saarland'da doktorluk yaparken tanışmış genç bir çiftti. Uzun zamandır immünoterapi konularıyla ilgilenen Şahin-Türeci çifti özellikle bağışıklık sistemine kanser hücrelerini ortadan kaldırmayı öğretecek kişiselleştirilmiş aşıların geliştirilmesine odaklanıyordu.
Araştırmacı yanları kadar girişimci yanları da kuvvetli olan Şahin ve Türeci, Thomas ve Andreas Strungmann kardeşlerin yatırım desteğiyle 2008 yılında Mainz Üniversitesi'nin kampüsünde BioNTech'i kurmuştu.
Uğur Şahin ve Özlem Türeci
BUGÜN BIONTECH BÜNYESİNDE ÇALIŞIYOR
2010’ların başında, hem Moderna hem de BioNTech, ilaç araştırmalarında kullanmak üzere Kariko ve Weissman'ın geliştirdiği teknolojinin lisansını satın aldı. Aynı zamanda Kariko'ya her iki şirketten de iş teklifleri geldi. Kariko, 2013 yılında Moderna'nın teklifini reddedip, o dönemde bir internet sitesi bile olmayan BioNTech'in teklifini kabul etti.
Şahin'in CEO, Türeci'nin CMO olduğu BioNTech'te Kariko da kıdemli başkan yardımcılığının yanı sıra RNA protein replasman terapileri bölümünün başkanı olarak görev yapıyor. Bir başka deyişle BioNTech'in, milyarlarca dolar değerindeki biyoteknoloji devine dönüşmesinde Kariko'nun payı oldukça büyük.
Kariko aynı zamanda Pennsylvania Üniversitesi'nde misafir öğretim görevlisi olarak çalışmalarını sürdürüyor. Aynı üniversitenin tıp fakültesinin akademik kadrosunda bulunan Weissman ise grip, herpes ve HIV gibi virüsler için RNA aşısı geliştirme çalışmalarına devam ediyor.
Kariko ve Weissman ikilisi 2015 yılında bugünkü aşıların geliştirilebilmesinin yolunu açan bir teknoloji daha keşfetti: mRNA'yı "lipit nanopartikülleri" denen yağlı bir tabakayla kaplamak. Bu teknoloji sayesinde mRNA vücuda enjekte edildikten sonra hasara uğramıyor ve hedeflenen hücreye daha kolay ulaşabiliyordu. Hem bu çözüm hem de 2005'te geliştirdikleri çözüm, bugün Moderna ve Pfizer/BioNTech aşılarının geliştirilebilmesindeki en önemli dönüm noktaları olarak görülüyor.
MRNA NEDİR, NASIL ÇALIŞIR?
Peki tam olarak nedir bu mRNA ve nasıl çalışır? Bu konuda akıllardaki sorulara yanıt bulmak için Sağlık Bilimleri Üniversitesi Gülhane Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji ve Tıbbi Viroloji Uzmanı Doç. Dr. Fatih Şahiner’e başvurduk. Şahiner hem mRNA’yı hem de mRNA aşılarını daha iyi anlamak isteyenler için önemli bilgiler verdi.
İnsanın yaşamının devamlılığı için hücrelerimizde sürekli binlerce protein üretildiğini hatırlatan Şahiner, süreci “Hangi proteinin ne kadar miktarda ve ne kadar süre ile üretileceği o hücreye, hormonlar gibi sinyaller aracılığıyla iletilir. Sinyal hücre çekirdeğine ulaştığında kromozomal DNA’mızdan hücre içindeki fabrikalara sentezlenmesi gereken protein ile ilgili bir kısa mesaj gönderilir. mRNA’lar bu mesajı taşıyan moleküllerdir. Tıpkı telefonlarımızla gönderdiğimiz kısa mesajlar gibi” sözleriyle özetledi.
Şahiner, mRNA’ları protein üretim fabrikalarına gönderilen siparişlere benzeterek şöyle devam etti:
“Covid-19 gibi viral enfeksiyonlarda, virüsler hücreye girip kendi istedikleri siparişleri verirler. Virüs giren hücredeki fabrikalar kendi işlerini bırakıp virüslerin çoğalması için gereken proteinleri üretir. Covid-19’da bunlar 27 adet proteindir. Bazen bu siparişleri yetiştirebilmek için hücre tüm kaynaklarını tüketir ve ölür.
Aşı ise virüsten önce hücreye girerek sadece bir protein (S proteini) sipariş eder. Bu siparişle üretilen yabancı protein vücudumuzda bağışıklık sistemi tarafından tanınır ve gelecekte aynı proteini taşıyan virüsle karşılaştığımızda güçlü bağışıklık yanıtı verilir.”
Bu mantığın bütün aşılar için aynı olduğunu ifade eden Şahiner, mRNA aşılarının farklı amaçlarla birkaç protein sipariş verecek şekilde veya belirli bir süre için kendini kopyalayabilecek şekilde de tasarlanabildiğini vurguladı.
AŞI GENETİĞİMİZİ DEĞİŞTİREBİLİR Mİ?
mRNA aşıları söz konusu olduğunda kamuoyunda zaman zaman karşımıza çıkan “Genetiği değiştiriyor” minvalindeki tartışmaların doğruluk payı olup olmadığını da sorduğumuz Şahiner, bir genetik kodun veya mesajın genetik özelliklerimize etki etmesi için hücre çekirdeğine gitmesi, DNA yapısında olması veya HIV virüsünde olduğu gibi DNA’ya dönüşmesi gerektiğini belirtti ve şöyle devam etti:
“Evet, mRNA genetik kod olarak yazılmıştır, ancak kırılgan yapılı olan ve geçici bir süre için aktivite gösteren bu mesaj çabuk silinir. Hücre çekirdeğine iletilmediği ve çekirdekte bulunan DNA ile etkileşime girmediği için de genetik kodu değiştiremez.”
Peki ya uzun vadeli yan etkileri? Şahiner, mRNA aşılarındaki bazı yardımcı maddelerin bazılarının doz aşımı halinde yan etkilere neden olabileceğini ancak uygun dozlarda kullanıldığında uzun dönem yan etkinin çok beklenen bir durum olmadığını vurguladı. Şahiner bununla birlikte, aşının kodladığı proteinlere karşı oluşan antikorların bazı geçici otoimmün hastalıklara neden olma riski taşıdıklarını da belirtti.
mRNA aşılarının bir ay gibi kısa bir sürede tasarlanıp üretilebilecekken, sürecin bir yıla uzamasının da bu risklerin değerlendirilmesinden kaynaklandığını ifade eden Şahiner, “Yani aşı geliştirme sürecinde yapılan faz çalışmaları aşının dozu ve uyarı süresini ayarlamakla ilgili. Aşı insanları ciddi hastalıktan korurken, tolere edilebilir düzeyde yan etkilere sahip olacak şekilde geliştiriliyor. Bununla beraber, Avrupa ve Batı ülkelerinde önümüzdeki 10 yılda otoimmün hastalık sıklığında artış olup olmadığını izlemek bu açıdan önemli olacak” diye konuştu.
“mRNA aşısı ölümlere neden oluyor mu?” şüphesinin yersiz olduğunu da belirten Şahiner, “Bu konuda, spekülasyonlardan ziyade aşı üreticilerinin ve FDA’in raporlarına bakmamız gerekir. mRNA aşıları için çok nadir şiddetli alerjik reaksiyon (anafilaksi) ve olası geçici yüz felci vakaları bildirilmiş olsa da ölüme neden oldukları ile ilgili resmi bir veri yok. Ama ölümü ve şiddetli hastalıkları önlediklerine dair güçlü kanıtlar var. Alerjik reaksiyonlar ve diğer otoimmün hastalık riskleri biliniyor ve detaylıca değerlendiriliyor zaten” ifadelerini kullandı.
“100 binde, 1 milyonda bir olumsuz olasılıklar her zaman vardır” diyen Şahiner, hastalık nedeniyle ölüm oranının ise yüzde 1 ila 3 olduğunu belirterek böyle durumlarda karar verilirken fayda-zarar dengesinin gözetildiğini, uluslararası kuruluşların da aşıların uygulanmasıyla ilgili kararları buna göre verdiğini vurguladı.
COVID-19 AŞISI BİRÇOK BAŞKA HASTALIK İÇİN UMUT OLDU
mRNA aşılarının son 10 yıldır birçok başka hastalık için de denenmekte olduğunu ve bu süreçte sistemin optimize edilmesinde önemli zorlukların aşıldığını ifade eden Şahiner, “Ancak, mRNA aşıları yeni bir teknoloji ve yeni bir aşı platformu olduğu için toplum bazında kullanım için onay alma süreci yavaş ilerliyordu. COVID-19 salgını mRNA aşılarının yaygın kullanımı ve olası yan etkilerini test etmek için inanılmaz bir fırsat sundu. Enfeksiyonun inkübasyon süresinin kısa olması faz çalışmalarını hızlandırdı” dedi ve ekledi:
“Gelecek için bakacak olursak salgın dışı dönemlerde virüsün türüne göre zaten kullanılmakta olan canlı virüs aşıları (kızamık, kızamıkçık, kabakulak), inaktif aşılar ve subünit aşılar kullanılmaya devam ederken, bu aşılarının bazılarının yerini zaman içerisinde mRNA temelli aşıların alması veya alternatif bir seçenek olarak sunulması muhtemel.”
mRNA aşılarını asıl önemli kılan şeyin standart-geleneksel aşı yöntemlerinin yetersiz kaldığı durumlardaki olası başarısı olduğunu belirten Şahiner, influenza, HIV, kuduz, Ebola, HPV, Zika ve Kırım Kongo Kanamalı Ateş Virüsü gibi virüsler işe bazı bakteriler ve parazitlerle mücadelede mRNA’nın umut verici yeni bir yaklaşım olduğunu sözlerine ekledi. Şahiner, “Bu salgında elde edilen tecrübelerin söz konusu etkenlere yönelik aşı çalışmalarını hızlandırması beklenebilir” diye konuştu.
Geçtiğimiz günlerde “şimdiye kadarki en etkili HIV aşısı” olarak duyurulan mRNA bazlı aşıyı da değerlendiren Şahiner, şunları söyledi:
“İnsan kromozomuna entegre olma özelliği de olan HIV virüsü için aşı geliştirilmesi en zor virüs diyebiliriz. 2010 yılından beri mRNA temelli bir HIV aşısı geliştirmek için dünya çapında çok sayıda grup çalışıyor ama henüz istenen klinik başarı elde edilemedi. Bahsedilen çalışmadaki yüzde 97 antikor oranı kafa karıştırmasın, HIV virüsünün antijenik yapısı çok hızlı ve güçlü bir şekilde değiştiği için bu antikor düzeyinin bulaşı önlemedeki etkinliğini bugün için bilmiyoruz. Ancak mutlak koruyucu olmasa da farklı etkinliği olan aşıların güçlü antiviral ilaçlarla birlikte uygulanması gibi yeni tedavi seçenekleri ile karşılaşmamız bile kesinlikle çok değerli bir ilerleme olacaktır.”
mRNA aşılarının ilk çıkış noktasının genetik hastalıkların tedavisi ve ikinci temel alanının ise kanser tedavisi olduğunu da hatırlatan Şahiner, “Kanser aşıları ile ilgili çalışmalar da on yıllardır devam ediyor. En çok çalışılan kanserler cilt kanseri (malign melanom), beyin tümörleri, prostat kanseri ve lösemiler Şimdiye kadar mRNA aşıları ile immünitenin güçlendirilmesi yoluyla bazı kanserlerde tümör boyutlarında küçülme ve benzeri kısmi yararlar elde edilse de henüz istenilen düzeyde bir başarı elde edilmiş değil. Ancak teknoloji çok yönlü gelişiyor, yakın gelecekte bugün öngöremediğimiz yeni gelişmeleri duyabiliriz” diye konuştu.