2004 yılında Hande Ataizi ile Melekler Adası dizisinde rol alan Yeşilçay, 2004'te beş yönetmenin yönettiği Anlat İstanbul filminde "Saliha" karakterini canlandırdı. 2005-2006 sezonunda atv'de yayımlanan Belalı Baldız dizisinde Berna Laçin ve Kenan Işık'la başrolü paylaştı.
26 Ekim 2004 tarihinde ünlü oyuncu Cem Özer'le dünya evine girdi. 22 Mayıs 2005'te oğlu Osman Nejat'ı dünyaya getiren Nurgül Yeşilçay, 2006'da Türk asıllı yönetmen Fatih Akın'ın senaryosunu yazdığı, yönettiği ve yapımcılığını üstlendiği "Yaşamın Kıyısında" filminin çekimlerine başladı. "Ayten Öztürk" adlı lezbiyen Türk kızını canlandırdığı film, 2007'de 60. Cannes Film Festivali'nde Altın Palmiye için yarıştı ve "En iyi Senaryo" ödülünü kazandı.
Nurgül Yeşilçay yine aynı yıl, Barış Pirhasan'ın yönetmenliğini yaptığı Adem'in Trenleri filmindeki Hacer rolüyle 13. Sadri Alışık Ödülleri'nde En İyi Kadın Oyuncu ödülünü kazandı. Ayrıca Çağdaş Sinema Oyuncuları Derneği (ÇASOD) Geleneksel 15. Oyuncu Ödülleri En İyi Kadın Oyuncu ödülünü, iki ayrı filmde (Yaşamın Kıyısında ve Adem’in Trenleri) birbirinden çok farklı iki rolde birden etkili olmayı ve doğal kalmayı başarması nedeniyle kazandı.
Erden Kıral'ın Vicdan adlı filminde Aydanur karakteri ile 45. Antalya Altın Portakal Film Festivali'nde En İyi Kadın Oyuncu ödülüne layık görülen Nurgül Yeşilçay, 2007'de Ezo Gelin dizisinde "Ezo Gelin"i canlandırdı. Aynı yıl Mısır'da düzenlenen 31. Uluslararası Kahire Film Festivali'nde Başkanlığını ünlü İngiliz yönetmen Nicolas Roeg'in yaptığı ana jüride yer aldı. 2008'de 27.si düzenlenen Uluslararası İstanbul Film Festivali'nde Semih Kaplanoğlu'nun jüri başkanlığını yaptığı ulusal yarışma jürisinde yer aldı.
2010'da yayınlanmaya başlayan "Aşk ve Ceza" isimli dizide rol alan Nurgül Yeşilçay, 2011 yılında Cem Özer ile olan evliliğini sonlandırdı. 2012'de "Sultan" dizisinde 2013'de ise "Aşk Kırmızı" filminde rol aldı. Yine 2013 yılında "Bebek İşi" ve 2014'de "Cinayet" dizilerinde rol alan Nurgül Yeşilçay, 2014'de Star TV ekranlarında yayınlanmaya başlayan "Paramparça" adlı dizide "Gülseren" rolüne hayat verdi.
Bu diziden başrolde birlikte yer aldığı Erkan Petekkaya ile yaşadığı sorunlar nedeniyle ayrılan Nurgül Yeşilçay, 2016 yılında "Muhteşem Yüzyıl Kösem" dizisinde "Kösem Sultan" rolü ile ekranlara geri döndü. Güzel oyuncu son olarak, 2018 yılının Temmuz ayında başlayan "Geleceğin Starı" adlı yarışmada jüri üyeliği yaptı. Gülperi dizisinde Gülperi Çetin karakterine hayat verdi. En son Kefaret dizisi oyuncuları arasında yer aldı.