Mehmet Şimşek, Recep Tayyip Erdoğan, Ahmet Davutoğlu ve Binali Yıldırım başbakanlığında kurulan hükûmetlerde görev aldı. 2009-2015 yılları arasında mâliye bakanı olarak görev yaptı. 2007, 2011, Haziran 2015 ve Kasım 2015 Türkiye genel seçimlerinde Adalet ve Kalkınma Partisi milletvekili olarak meclise girdi.
Şimşek, o dönem başbakanlık yapan Recep Tayyip Erdoğan'ın kurmuş olduğu 60. Türkiye Hükûmeti'nde ekonomiden sorumlu devlet bakanı olarak yer aldı. Ayrıca Erdoğan'ın kurduğu 61. Türkiye Hükûmet ve Ahmet Davutoğlu'nun kurduğu 62. Türkiye Hükûmeti, 63. Türkiye Hükûmeti ve 64. Türkiye Hükûmeti'nde de yer almıştır.